参考文献：Iams, ., Porter, J. & Horn, L. Immunotherapeutic approaches for small-cell lung cancer. Nat Rev Clin Oncol (2020). FDA批准了化疗联合PD-L1抑制剂atezolizumab作为小细胞肺癌的一线治疗，纳武单抗和帕博利珠单抗作为小细胞肺癌的单药三线治疗。从此，免疫检查点抑制剂登上了小细胞肺癌治疗的舞台。几十年不变的治疗策略终于迎来改变。 小细胞肺癌有自身的免疫学特点和分类。首先，小细胞肺癌的肿瘤突变负荷较高，已证实肿瘤突变负荷可以预测免疫治疗效果，鉴于小细胞肺癌对化疗敏感，可以促进免疫抗原的释放，增加t细胞反应，这是将免疫治疗和化疗结合应用于小细胞肺癌的理论基础之一。 回顾性研究发现，在接受免疫治疗前样本里具有更多的浸润性T细胞，治疗效果越好。若在小细胞肺癌患者里面细分，调节性T细胞在未进展的患者中和更好的预后相关。CD45记忆性T细胞在脑转移患者里面和更长的生存率相关。患有神经性PNS的SCLC患者和患有内分泌性副肿瘤综合征（PNS）的SCLC患者以及未患有副肿瘤综合征的SCLC患者相比，前者的PD-1 / PD-L1相互作用评分显着提高，且具有CD4和CD8浸润增加的趋势，浸润率更高，OS有所改善。而在广泛期患者中，PD-L1高的患者具有更好的临床结果。综上，SCLC的肿瘤免疫浸润和更好的治疗结果有关。 初步临床试验发现80％的SCLC肿瘤的PD-L1染色少于1％。这与SCLC中高的肿瘤突变负担不一致，暗示SCLC肿瘤拥有独立于PD-1 / PD-L1的免疫逃避方法。因此，对于小细胞肺癌的免疫微环境，还需要进一步的了解。 SCLC细胞可分为四个主要的分子亚型。这些亚型可由RNA测序得到： ,高水平的achaet -scute同源物1 (ASCL-1)表达为特征 ,高水平的神经源性分化因子1（NeuroD1)表达为特征 ,表达转录共激活因子YAP1 ，表达POU2类结构域 2类转录因子3 (POU2F3)表达 未来的研究应明确这些SCLC亚型与免疫生物学特征之间的关系，并考虑选择特定分子亚型的前瞻性临床试验设计。最初的三期临床试验尝试使用ipilimumab（CTLA-4单抗）联合化疗比较单纯化疗，结果不如人意。这项2016年的研究得出，免疫治疗联合化疗组的OS,PFS,ORR并没有提升。 随后2018年的IMPower133带来曙光，IMpower133是一项国际、双盲、随机、安慰剂对照的III期试验，评估在卡铂和依托泊苷中添加Atezolizuma（商品名TecentriqPD-L1单抗）后，一线治疗的疗效和安全性。此研究共招募了403例初治的 ES-SCLC患者。结果是OS,PFS均得到改善，然而ORR依然没有区别。不过，2019年3月18日，罗氏宣布，FDA已批准Tecentriq联合化疗(卡铂和依托泊苷)，用于一线治疗广泛期小细胞肺癌。 2019年的CASPIAN试验更进一步。患者被随机分成三组： （PD-L1单抗）+Tremelimumab（CTLA-4单抗）+化疗，化疗4周期结束后继续用durvalumab ±treme直到进展； +化疗，化疗4周期结束后继续用durvalumab直到进展； 3.化疗4-6周期。 在durvalumab组中，患者接受至多4个周期的化疗，而化疗组允许至多6个周期的化疗和预防性颅内照射。与单用化疗相比，durvalumab联合化疗能显著提高患者的OS，并且这一临床获益具有统计学意义。相较于单纯化疗组的OS（个月），durvalumab联合化疗组的OS达到了个月。不光OS得以提升，ORR也具有优势（）。值得注意的是，IMPower133和CASPIAN的试验略有不同，后者是非盲且允许使用顺铂，但这两个试验的生存数据几乎相同。 这些结果表明，前期化疗加上针对PD-1或PD-L1的ICI作为ES-SCLC患者的治疗策略取得了成功。大约10%的SCLC患者会发展成PNS（副肿瘤综合征），神经系统的PNS被认为是自身免疫性后遗症。考虑到自身模拟激活的可能性，在接受IMPower 133或CASPIAN联合化疗的患者中，未观察到PNS或其他3、4级不良事件的显著增加。此外，其他与治疗相关的不良事件的类型和发生率与ICIs联合化疗的NSCLC患者相似。 一线维持治疗的两个临床试验结果都不尽如人意。2018年一项单臂二期试验在广泛期患者中，化疗后使用K药维持治疗，然而PFS,OS,ORR都未得到显著提升。随后2019年的三臂三期试验CheckMate451，比较O药联合ipilimumab，单药O药和安慰剂用于维持治疗，OS,PFS无显著提升，但在亚组分析里，化疗后5周内使用纳武单抗的患者OS有提高，提示化疗后短时间内肿瘤抗原的暴露可以提高免疫治疗的效果。 之前的NCCN并未对SCLC三线或后线治疗提供具体建议，而是建议参加临床试验作为首选。真实世界的研究数据显示，接受各种各样三线治疗的小细胞肺癌患者，其客观缓解率（ORR）为，中位缓解持续时间（DOR）为个月，中位总生存时间（OS）为个月，1年生存率仅为11%。 FDA根据来自CheckMate 032的数据批准Nivolumab用于小细胞肺癌三线或一线以后的治疗。CheckMate 032是1/2期，多中心，开放标签研究入组研究，比较了nivolumab和nivolumab加上ipilimumab治疗先前接受过化疗治疗的SCLC或其他晚期/转移性实体瘤，无论其PD-L1水平如何。在109例接受三线或以后三线nivolumab单药治疗的患者中，ORR为％。PFS中位数为个月，OS中位数为个月。 CheckMate331是一项III期临床研究，对比纳武利尤单抗（O药）与化疗二线治疗小细胞肺癌的疗效。对于整体患者来说，中位OS为O药vs化疗为个月个月，HR为。该结果也宣告O药二线治疗SCLC的失败ORR：对于整体患者来说，O药vs化疗为。O药治疗的有效率低于化疗组，O药使用的无进展时间低于化疗组。 KEYNOTE-028研究和KEYNOTE-158研究已经证明，PD-1单克隆抗体帕博利珠单抗（Keytruda）单药疗法在先前接受治疗的广泛期小细胞肺癌的中显示出抗肿瘤活性。Keynote028中患者接受K药10mg/kg，q2w；keynote158中患者接受K药200mg，q3w。两项研究中共83例符合疗效分析（keynote158，n=64；keynote028，n=19）。KEYNOTE-028中，只包括肿瘤细胞免疫浸润和PD-L1联合阳性评分(CPS)≥1%的患者。在24例复发的SCLC患者中，ORR为33%，中位PFS为个月，中位OS为个月。在keynotes -158中，包括107例复发性SCLC患者，ORR为，PFS中位数为2个月，OS中位数为个月。 IFCT-1603是随机的II期临床试验，旨在评估一线铂-依托泊苷化疗后SCLC中atezolizumab的效果。Atezolizumab的中位无进展生存期为个月，化疗为个月。两组之间的总生存期无明显差异。中位总存活为个月和个月。Atezolizumab单一疗法在复发性SCLC中未能显示出明显的疗效。 综上所述，尽管三线治疗采用免疫疗法单药有优势，但是二线治疗试验都宣告失败。因此FDA批准ICI单药治疗，包括O药或K药，仅在三线或更晚的情况下使用。这个指标被认为可能是对ICIs反应的预测生物标志物，在SCLC患者的一线治疗和维持治疗以及二线或后期治疗中都是如此。在肿瘤细胞或免疫细胞上PD-L1表达≥1%或≥5%的患者中，化疗+atezolizumab单抗与化疗+安慰剂组相比，OS无明显改善。在肿瘤和免疫细胞PD-L1表达均<1%的患者中，接受化疗加atezolizumab单抗与化疗加安慰剂的患者OS均有统计学意义上的改善(中位OS分别为个月和个月)。这些不一致的发现提示，PD-L1表达对SCLC一线使用ICI合并化疗的OS无预测作用。 PD-L1的表达也在二线或后期复发的ICI患者中进行了评估。在CheckMate 032，O药单药治疗组中，PD-L1≥1%的患者的ORR为38%，而PD-L1 <1%的患者的ORR为28%，不可评估的肿瘤患者的ORR为24%。在O药 1 mg/kg和ipilimumab 3 mg/kg组中，这些亚组的ORRs分别为33%、36%和33%。相比之下，在O药3 mg/kg和ipilimumab 1 mg/kg arm5的这些亚组中，ORRs分别为60%、24%和15%。在IFCT-1603 II期RCT中，患者接受atezolizumab或二线化疗后，53个可评估的标本中，只有1个标本有>1%的肿瘤PD-L1表达，因此排除了对其进行预测价值评估的可能性。 keynotes -028中≥1%的CPS是K药治疗的纳入标准。这些患者的ORR为33%。一项调查K药单药治疗疗效的试验，包括CPS低至0%的患者(CPS的评估方法与KEYNOTE-028相同)。将患者分为两组:CPS≥1% (n = 42)和CPS <1% (n = 50)。ORRs分别为和6%，1年OS分别为和，OS的中位数为个月和个月。在PD-L1状态不明的患者中，ORR为27%。由于小细胞肺癌中肿瘤细胞PD-L1的整体表达水平较低，因此，该免疫检查点的表达不太可能对ICIs的有效性具有预测价值。 一份来自不同组织的实体肿瘤患者的肿瘤材料的分析报告显示，包括8例SCLC患者在内，在KEYNOTE-028接受K药治疗的患者中，TIL标记与ORR和中位PFS相关。这种TIL标记是基于一个18个基因的RNA表达，但是由于SCLC患者数量有限，很难对这种标记在SCLC患者中的预测效用做出具体的结论。 病人数目到目前为止非常小,需要进一步的验证。 在CheckMate 032中，调使用配对的血液和预处理肿瘤样本评估TMB。全外显子组测序(WES)被用来量化TMB，<143突变为低，143 - 247突变为中等，≥248突变为高。当比较接受O药单药治疗的TMB 患者的疗效时，低(n = 42)、中(n = 44)和高(n = 47) TMB患者的ORRs分别为5%、7%和21%;PFS中位持续时间为个月、个月和个月;OS持续时间中位数分别为个月、个月和个月;1年PFS无法评估，分别为3%和21%;1年OS分别为22%、26%和35%。对CheckMate032的O药 1 mg/kg和ipilimumab 3 mg/kg臂的数据分析显示了类似的结果。同一TMB三分位数中，低(n = 27)、中(n = 25)和高(n = 26)的ORRs分别为22%、16%和46%;中位PFS持续时间分别为个月、个月和个月;中位OS分别为个月、个月和22个月;1年PFS分别为6%、8%和30%;1年的OS分别为23%、20%和62%。来自于keynoteo -028中接受K药治疗的患者中，与Checkmate 032相似，TMB、ORR和PFS中位数之间存在统计学显著相关，但TMB与PD-L1之间的相关性有限。由于本队列中SCLC患者数量较少，因此很难从这一分析中得出TMB作为预测生物标志物的可靠结论。 在IMPower 133中，接受化疗加atezolizumab单抗的254例无肝转移的患者与仅接受化疗的患者相比，OS获益有统计学意义(中位OS分别为个月和个月）。III期RCT评估化疗加ipilimumab与单纯化疗对初治ES-SCLC患者的疗效时，无论是否存在肝转移，OS均未发现明显差异。CheckMate 331中，364例无肝转移的复发性SCLC亚组再次观察到，与化疗相比，O药组的OS有显著改善。免疫治疗位点一览：免疫检查点抑制剂(抗程序性细胞死亡蛋白1 (PD-1)、抗程序性细胞死亡配体1 (PD-L1)、抗细胞毒性T淋巴细胞蛋白4 (CTLA-4) 、抗-LAG3抗体、 抗-TIM3抗体),双特异性抗体(比如针对CD3 + DLL3或者PD-1加上TIM3),设计T细胞疗法(如抗-DLL3的CAR-T),肿瘤疫苗、抗增殖剂(AKT抑制剂)和DNA损伤修复疗法(ADP-ribose聚合酶(PARP)抑制剂,ATR抑制剂、WEE1抑制剂)。BiTE, bispecific T cell engager; DC, dendritic cell; TCR, T cell receptor. TMB显示出了一些作为反应率和OS的预测值的价值。分析材料(肿瘤与血液)和分析技术(WES与靶向基因检测)的差异很关键;因此，TMB仍是进一步研究的潜在预测指标。 SCLC的挑战仍然是获得足够的组织来进行实体肿瘤材料的分析。目前，其他潜在的预测生物标志物，如肿瘤基质PD-L1表达、CTCs和TIL标记，仅在一小群患者中进行了评估，因此排除了对其预测价值得出可靠结论的可能性。同样，在指导ICIs的使用时，应谨慎解释肝转移的存在或不存在，因为该预测因子的有效性仅在亚组分析中评估过。使用多参数的组合预测疗效,比如PD-L1+肿瘤突变负荷+其他有待确定因素，可能提供最好的治疗策略。 虽然在使用免疫疗法治疗SCLC患者方面取得了进展，但在确定最佳治疗策略和预测生物标志物以及为ICIs疾病进展患者制定有效的治疗策略方面仍有大量的研究工作要做。
免疫学的发展是人们在实践中不断探索、不断总结和不断创新的结果。下面我给大家分享一些免疫学技术论文，大家快来跟我一起欣赏吧。
心理神经免疫学研究
摘要心理神经免疫学(Psychoneuroimmunology)是一门探索人类心身健康奥秘的新型边缘学科。它研究神经系统如何将心理因素转换为可以影响健康的生理状态的机制，特别是脑和行为如何影响免疫系统，又如何受到免疫系统的影响的。免疫系统和神经系统之间是否真正存在联系一直有争论，我们实验室围绕高级神经活动对免疫系统的作用开展了研究。工作包括：条件反射性免疫抑制和增强、情绪应激与免疫、心理行为干预与癌症等。这些工作不仅证实了心理调控，比如信号刺激、情绪和意念想象等，确实可以影响免疫系统的功能，而且对有关机制进行了探讨。
关键词心理神经免疫学，条件反射性免疫，情绪应激，心理行为干预。
分类号B845
有人统计，人类疾病有2/3与心理刺激、生活境遇有关，其中心身疾病占1/3。实际上，心理因素可以影响生理因素的观点是各国文化群体都普遍认可的。也就是说，精神和躯体之间是互相联系的。然而心理因素如何影响健康和疾病却一直是个谜。随着科学的发展，一门新兴交叉型边缘学科，心理神经免疫学(Psychoneuro- immunology)诞生了。它融合了心理学、生物化学、免疫学、行为学、解剖学、分子生物学和临床医学等多种学科，研究神经系统如何将心理因素转换为可以影响健康的生理状态的机制，特别是脑和行为如何影响免疫系统，又如何受到免疫系统的影响的。这些研究对认识精神活动在健康和疾病中的作用打开了科学之窗。人们看到了免疫系统，这一保护机体免受传染病和肿瘤侵袭的防御系统，是精神和躯体之间的桥梁[1,2]。但是，尽管已经有很多研究表明神经系统可以影响免疫系统，依然有不少生理学家认为免疫系统是独立的自我调节系统。实际上这涉及一个由来已久的争议问题，即心身分离还是心身交互作用的问题。本文的目的就是依据我们自己的工作，阐明心理行为因素在调节免疫功能中的作用及其相应的机制。这些工作包括了条件反射性免疫抑制和增强、情绪应激的免疫效应、心理行为干预与癌症等。
1心理神经免疫调节的研究
条件反射性免疫抑制和增强
条件反射性免疫是中枢神经系统调节免疫系统的重要证据。自从Ader和Cohen在1975年第一次发表关于条件反射性免疫抑制(conditioned immunosuppression, CIS)的工作以来，这一实验范式得到了广泛的关注。在这种实验范式中，一种对于实验动物来说在味觉上新异的溶液，比如糖精水，被用作条件刺激(conditioned stimulus, CS)，而免疫抑制剂如环磷酰胺、环孢霉素A等具胃肠道毒副效应的药物作为非条件刺激(unconditioned stimulus, UCS)，二者配对呈现。随后再次给与条件刺激，则发现实验对象出现了条件性味觉厌恶的行为现象，而且免疫功能也受到了显著的抑制。针对这一现象的解释是有争议的。有的认为这是条件反射性的调节作用，是中枢神经系统调控免疫功能的重要证据之一。另一些则认为可能是应激的作用。动物对糖精水的厌恶行为也即味觉厌恶性条件反射的建立不能排除某种程度的应激的存在，而应激则会引起肾上腺皮质激素的升高，从而抑制免疫功能[3]。为弄清条件性免疫抑制的实质，我们分别采用一次性和两次性的CS-UCS结合训练方式，并在不同时程呈现条件刺激，观察由条件刺激引起的味觉厌恶性行为与条件反射性免疫抑制的关系，发现两者的表现方式和表现程度并不同步，条件反射性免疫抑制并非是厌恶行为反应或情绪应激的伴随产物 [3,4]。并进一步发现不具明显毒性作用的生物免疫抑制剂作为UCS时，也能建立条件性的免疫抑制效应[5]。条件刺激不仅可诱发动物的细胞免疫抑制反应而且可诱发体液免疫反应的抑制作用，并且随着强化水平的增加，条件反射性免疫抑制效应增强[6]。这些实验证明条件反射性免疫抑制是条件刺激的作用，而不是应激效应。对CIS的合理的解释是脑中CS―UCS的联想学习过程，中枢神经系统储存了对条件刺激(CS)的知觉信息，该条件刺激与UCS的免疫抑制反应相偶联，CS再次呈现时就产生一个直接信号激活免疫系统引起反应。
利用联想学习原理，条件反射性免疫调节应该是双向的。也就是说，条件刺激可以产生免疫抑制效应，也就可以产生免疫增强效应。建立起条件反射性免疫增强(conditioned immuno-enhancement, CIE)的模式将更有利于证明条件反射性免疫调节是中枢神经系统调控免疫系统的结果。而且由于CIE所用药物的免疫效应与CIS有所不同，CIE模式将为脑和免疫系统相互作用的研究提供新视角。为次，我们在国际上首次尝试以卵清白蛋白(ovalbumin, OVA)抗原作为非条件刺激，糖精水作为条件刺激，经过一次配对，在初次抗体反应曲线的上升阶段再次单独呈现条件刺激时，诱导出条件反射性抗OVA抗体生成的增加[7]。虽然该条件性抗体增强的幅度较低，但从统计学上看，条件反射组和非条件反射组之间有了临界值差异。但该模式最初没有得到完全成功的验证[8]。为重复检验条件性抗体增强效应，再次分别用糖精水和电针作为条件刺激，进一步观察和分析条件性抗体增强的动态反应，对条件反射性抗体增强的发生发展过程做一完整的描述。
在用糖精水作为条件刺激的重复实验中[9]，不同于先前工作的是，再次单独呈现条件刺激的时间是放在初次抗体反应的下降段，而不是放在初次抗体反应曲线的上升段。这是考虑到在基础抗体值比较低时，条件反射本身的效应可能得到充分体现。而实验结果也证实了这一点。统计学数据表明，抗体水平在条件反射组和其他控制组之间的差异均达到了p<甚至的水平。
我们还发现，条件刺激诱发的抗体生成曲线在动力学上与抗原再次进入体内引起的二次抗体反应曲线很相似。单独给予条件刺激后约15天左右出现明显的抗OVA抗体水平增高，20、25天左右达到峰值，以后明显下降并逐渐接近正常水平[10]。这一结果不仅仅证明了联想学习可以调节免疫功能，而且发现了条件反射性免疫过程与抗原引发免疫应答过程的基本规律是类似的。这些工作从免疫增强的方向论证了信号刺激的免疫调节作用，建立了稳定可靠的CIE模型。
从临床角度出发，条件反射性免疫增强的重要意义在于通过脑的调控提高免疫力，增强机体对疾病的抵抗力。考虑到CIE模式在人类临床应用的可能性，寻找合适的条件刺激很重要。因为甜味饮料是人类日常生活中经常会遇到的，从新异性的角度考虑，糖精水或甜味饮料都不太适用于人类。因此尝试将一种躯体感觉信号――外周电针刺激――作为条件刺激，考察它能否诱发特异性抗体增强反应。 电刺激信号是通过两支刺入肌肉5mm的细钢针发送的。为了减少实验误差，选择传统医学中的穴位足三里作为针刺的位置，因此这种条件刺激物也可以称为电针。在这个研究中我们选择的电压强度分别为2伏特和4伏特[11]。
在本研究中，先是将电针刺激和腹腔注射OVA进行一次配对。经过一段时间的间隔，再次对动物实施电针。然后分别在第二次电针后的第10，17，24和31天经尾静脉取血，检测抗体值。结果发现，不管是2伏特还是4伏特的电针，均能显著提高抗体浓度，在第10和第17天时最为明显。研究还发现，甚至在麻醉状态下，电针和卵清白蛋白也可以实现配对，也就是说，在条件反射训练时麻醉的动物也出现了反射性抗体生成增加。没有发现电针本身对抗体生成有任何影响。这些结果进一步证实，仅需经过条件刺激和非条件刺激的一次配对，再次呈现的条件刺激即可诱发出条件反射性免疫反应。验证了条件反射性抗体增强的客观存在性和普遍性。而且，电针被用作为一个有效的条件刺激物，将为把条件反射性免疫调节在临床上得到应用提供了一种可能性。
条件反射性免疫调节的神经机制
条件反射性免疫抑制效应和免疫增强效应都表明与免疫无关的信号刺激能转变为具有触发免疫反应的非条件刺激的性质，这种转换必然发生在脑内，因而可以说这是脑对免疫系统调控的直接证据，但脑内究竟发生了什么并不清楚，条件反射性免疫调节的相关神经回路和脑机制还远远没有弄清[2]。为了直接洞察脑的变化，探讨脑内中枢整合机理，找寻直接观察脑内活动的指标是必要的。
C-fos蛋白是神经元激活的一个标志物。它通常处于不活动或表达很低的状态，但在受刺激时能作出短暂而迅速的反应，可成为神经元兴奋水平的客观指标。利用免疫组化技术，我们发现，再次单独呈现条件刺激可以导致包括脑干，边缘系统和大脑皮质在内的区域大量c-fos蛋白的表达。其中有一些脑区尤为重要。不论是条件性抑制范式还是条件性增强范式，再次单独呈现条件刺激都可以引起岛叶皮质、杏仁中央核和下丘脑室旁核c-fos蛋白的大量表达。这些结果表明，条件性免疫反应是和大脑的活动相关联的[10,12,13]。
但是必须指出的是，在我们和其他作者报道的关于脑机制的研究中，所采用的条件刺激物都是糖精水。我们的实验已经证实，以电针作为条件刺激也可以很好地诱发出条件性免疫改变，而电针和糖精水所激活的脑区是大不相同的，因此在今后的研究中阐明以电针为条件刺激所激活的大脑区域将有助于进一步确定与条件反射性免疫调节有关的共同脑机制，排除刺激引起的非特异性相关。
目前关于条件反射性免疫的神经化学机制研究也很缺乏。由于中枢胆碱能系统被认为与学习记忆有很密切的关系，该系统的这些功能主要是由毒蕈样受体(muscarinic receptor, M受体)介导的。为再次验证条件反射性免疫与学习过程有关，实验采用对M受体具有阻断作用的药物东莨菪碱作为工具药，考察整个M受体系统在条件反射性免疫调节中的作用。结果发现在以电针为条件刺激的条件反射性抗体增强模式的学习阶段是中枢胆碱能M受体依赖的，但在条件反射的唤起阶段是非胆碱能受体依赖的。在条件反射训练前阻断M受体，条件反射性免疫不再发生。但在条件反射训练完成后再抑制乙酰胆碱的合成，则不会影响条件刺激诱发的免疫反应。这些结果表明中枢乙酰胆碱参与了学习阶段的记忆形成过程，但不影响已经形成的记忆的再提取。这从神经生化的角度论证了条件反射性抗体生成的增加与学习记忆有关[14]。
2情绪应激与免疫
除条件反射性免疫的研究外，应激与免疫的研究是进行精神行为因素对免疫功能作用研究的另一热点[2]。已经有很多证据表明，应激可以导致免疫功能改变。但是，相关的动物研究大多采用电击或束缚的方式来引起应激效应。尽管这些模型也含有心理应激的成分，但其主要成分是生理性的。为了考察情绪应激对行为、神经内分泌和免疫功能的影响，研究采用两种情绪应激的动物模型：一种是传统的，以电击装置为信号刺激诱发曾有过电击经历大鼠的情绪应激。另一种是本实验室新建的，用空瓶刺激诱发定时喂水大鼠的情绪应激。这两种类型情绪应激源激活的脑区有许多共同点[15]。
在传统的电击信号刺激模式中[16]，动物分成4组：电击组、情绪应激组、装置对照组A1和装置对照组A2。电击组动物用OVA免疫后2周内无规律给予10分钟/日，共6日的足电击，其余时间内无处置;情绪应激组动物除给予电击组动物电击的当天同样强度和频率的足电击外，在2周内的其余时间将其每天置于电击装置内10分钟而无电击(恐惧的情绪应激);对照组A1动物仅在给予电击组动物电击的当天被置于电击装置中10分钟而无电击;对照组A2的动物则每天被置于电击装置中10分钟而无电击。结果发现情绪应激组动物的呆滞行为和排泄行为显著增加;去甲肾上腺素、肾上腺素及皮质酮水平均显著提高。在抗OVA 抗体水平和脾脏指数上， 情绪应激组动物较装置对照组A2动物显著降低，而其余各组间无显著差异。并发现脾脏指数分别与肾上腺素含量和去甲肾上腺素含量呈显著负相关。
在空瓶刺激诱发的情绪应激模式中[17]，动物先进行一周2次/日的定时饮水训练，然后腹腔注射OVA抗原以激发特异性抗体反应。此后动物被分成3组：分别为情绪应激组、生理应激组、和对照组。情绪应激组的动物每天只有一次饮水的机会，而另一次则给予一只空的饮水瓶，持续14天，以产生情绪应激。生理应激组的动物也是只有一次饮水的机会，但并不另外再给一次空瓶的刺激。这种设置的目的是控制缺水本身可能造成的生理应激的影响。对照组保持每天两次饮水不变。结果发现情绪应激产生了很显著的行为改变，即攻击行为和探究行为显著增加;血浆皮质酮、肾上腺素和去甲肾上腺素的水平显著提高;白细胞计数和抗OVA抗体浓度显著下降。抗体水平和脾脏的重量与儿茶酚胺水平之间均存在显著的负相关。但情绪应激的时间作用点和时程对应激的免疫效应有影响 。与此相对的是，缺水导致的生理应激只能诱发探究行为，升高皮质酮水平，降低白细胞计数。但它不诱发攻击行为，不影响抗体水平和脾脏指数，也不激活交感神经系统。这些结果进行了反复的验证 [18~20]。
上述两种模式的研究结果都证明，情绪应激对免疫功能产生了抑制效应，激活了下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA)和交感神经系统(sympathetic nervous system, SNS)。由于抗体水平和脾脏指数与儿茶酚胺水平存在显著的负相关，而与皮质酮水平无关，提示交感神经系统的激活可能及情绪应激对体液免疫功能调节的中介机制。而皮质酮水平可能只是应激的一种反应。
为了进一步澄清HPA轴与SNS在情绪应激免疫调节中的作用 ，我们分别采用糖皮质激素合成抑制剂美替拉酮阻断HPA轴，外周交感神经末梢的6-OHDA损毁SNS的活动。结果发现，对SNS的阻断能消除情绪应激对体液免疫功能的抑制。而HPA轴的阻断没有这种作用。这些实验证明是交感神经系统介导了情绪应激所致的体液免疫抑制。进一步的证据是，非选择性β-肾上腺素能受体(β-adrenergic receptor, β-ADR)拮抗剂心得安可以逆转情绪应激诱发的体液免疫抑制作用，表明SNS是通过b-ADR介导情绪应激导致的体液免疫功能的抑制。在此基础上，进一步发现参与的受体亚型是选择性的b2-ADR而非b1-ADR[21,22]。
尽管以往大多数研究者认为，应激引起的免疫功能抑制主要是因为应激可以导致肾上腺皮质激素的释放，从而导致免疫功能下降。换句话说，免疫功能的抑制与应激激活的HPA轴有关。但采用我们的情绪应激模型，发现情绪应激引起的体液免疫功能抑制主要是由交感神经系统β-肾上腺素能受体介导的。这为阐明情绪应激的免疫抑制效应的机理提供了新资料。
3心理行为干预与癌症
正如上述研究发现的，心理因素比如情绪或者条件性学习可以引起动物的行为和免疫功能的改变。我们考虑是否可以通过心理行为干预手段来影响癌症病人的免疫功能。虽然有研究报道，癌症可以通过将心理、情绪等多种因素整合起来影响病人的整个机体，但研究结果并不一致[23]。为此，我们打算通过两个研究来考察行为干预对于癌症病人的作用。纳入第一个研究的是40个正在接受放疗的乳腺癌患者，根据年龄、教育程度、癌症分期和接受治疗的状况，她们被随机而匹配地分成两个组：一组接受为期一个月的心理行为干预，另一组作为对照。首先指导干预组病人学会渐进性肌肉放松，然后对她们进行想象训练。想象自己漫步在海滩上，初升的太阳照在脸上，海水轻柔地漫过脚面等等。然后想象免疫细胞如何杀死癌细胞，被杀死的癌细胞又是如何被海水冲刷掉。在干预的前后，分别采取病人的唾液和血液，测定NK细胞的活性。结果发现心理―行为干预可以显著提高NK细胞活性。而且需通过服药来克服放疗引起的白细胞计数降低的副作用的患者比例显著下降[24]。该研究表明，心理行为干预对免疫功能的改善和恢复具有非常显著的作用。
第二个研究纳入120名正在接受放化疗的癌症患者。同样的，依据匹配原则他们被分为一个干预组和一个控制组。除了干预的时间延长到3个月以外，其他的实验条件与上述研究基本相同。所测定的指标包括白细胞计数、NK细胞活性和免疫球蛋白(IgG，IgM，IgA)等。结果发现，干预组在所有免疫功能参数上都得到了不同程度的提高，其中NK细胞活性显著提高[25]，生活质量也都得到明显的改善，治疗引起的副作用在很大程度上也得到了缓解。不论是乳腺癌还是肺癌患者，不论是放疗患者还是化疗患者，干预组的生活质量评分，包括躯体功能、角色功能、情绪功能、认知功能和社会功能上都显著高于控制组。同时干预组的症状评分，包括疲劳、呕吐、疼痛和食欲不振等都有显著下降[26~28]。而且，通过行为干预，患者学会运用更为积极的认知方式来应对癌症，摒弃原先的逃避心理，从而使得情绪状态、身体机能和生活质量都得到很好的改善[29,30]。成长策略和社会支持有助于提高癌症生存者的生活质量，增加正性情感[31]。这些结果反复证明了，NK细胞的活性对认知行为干预的作用相当敏感，心理行为干预确实改善了癌症患者及其生存者的生活质量。免疫功能的提高， 特别是NK细胞活性的增强可能在心理行为干预中起着重要的中介作用。
4结语
中枢神经系统和免疫系统之间存在着相互作用。上述三个方面的工作证明某些心理过程，比如联想性学习、情绪、行为想象、和认知策略等确实可以对免疫功能产生影响。也即高级神经精神活动能调节免疫功能。但免疫系统的变化也能影响高级神经精神活动的功能。免疫系统的紊乱不仅导致疾病，也与衰老、性格和行为变化有关。如抑郁症或“病态行为”就与细胞因子如白细胞介素-1有关[32,33]。但这方面的研究尚需深入展开。随着中枢神经系统和免疫系统之间相互作用研究的深入，在人类健康的维护和疾病的防治上将会有新的前景。
致谢：作者感谢曾对本文的研究工作做出重要贡献的博士后、博士生、硕士生和研究助手，他们是王建平、李杰、邵枫、黄景新、陈极寰、王玮雯、刘艳、郑丽、李波、吕倩、卫星、郭友军。
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Mismatch-repair deficiency predicts response of solid tumors to PD-1 blockade ， Science . 2017 July 28; 357(6349): 409–413. doi: IF： 前言：肿瘤的免疫治疗最近大火，尤其是在黑色素瘤、肺癌等肿瘤中，免疫治疗的效果出奇的好。但是从肿瘤的整体来看，对肿瘤免疫治疗药物有反应的患者所占的比例却很低。那么如何在治疗前筛选出可能对免疫治疗药物敏感的患者是需要亟待解决的问题。因为免疫检查点药物是抑制PD-1和PD-L1的结合，所以目前有研究认为免疫组化检测肿瘤细胞PD-L1表达水平可以预测疗效，如果肿瘤细胞低表达PD-L1，则不建议用免疫检查点药物。2017年默克公司的免疫治疗药物keytruda，成为第一个被批准的用于跨肿瘤的治疗药物，药物适应症上写适用于MMR缺失的实体瘤。MMR成为预测PD-1治疗效果的标志物。本课题发表于science，可能为keytruda的适应症写入提供高级别证据。 MMR缺失预测PD-1抑制剂对实体瘤治疗疗效，要得出题目所述的结论，需要设计临床研究，根据入组标准选择实体瘤患者。关于新药临床实验的入组标准，推测多数新药临床实验都会选择所有目前治疗方案都无效的患者入组，所以如果证实新药有效，指南的推挤往往都不是一线方案，而是末线推荐。 根据MMR状态分组，分为MMR缺失组和MMR正常组，如何评估肿瘤的MMR状态，目前常用的检测方法为免疫组化检测MMR相关的重要蛋白表达情况。 药物干预和疗效评价：给予免疫检查点药物治疗，几个周期之后，利用RECIST标准评价化疗疗效，具体疗效分为CR、PR、SD、PD，以及客观缓解率ORR。次要终点甚至可以选用OS、DFS。 结果展示中，table 1：入组患者临床基线资料 ，Table 2：疗效评价结果、FIg 1：OS和DFS生存曲线 以上结果太单薄，肯定发不了science，最好能有点分子机制的研究，肿瘤MMR缺失后如何诱导免疫检查点药物治疗效果。 初步浏览论文摘要，基本和猜测的内容比较吻合，首先是选取12种肿瘤组织的患者，给予免疫检查点药物后，评价疗效和生存时间，然后选取一例治疗敏感的患者，从分子水平研究了初步机制。 免疫组化检测MSH2、MSH6、PMS2和MLH1蛋白表达水平。若结果显示任一蛋白完全缺失，判读为dMMR，若无蛋白缺失，则判读为pMMR。 所有入组患者之前都接受相关治疗，但一线治疗无效，疗效评估为进展的患者。最后共纳入12种肿瘤86例患者。所有患者经过检测都为dMMR状态。没有入组pMMR的患者作为对照组进行比较。 疗效评价标准为RECIST（）标准，实体瘤疗效评价标准。共有78例患者进行了疗效评价。剩余8例未行疗效评价？具体评价时间点确定？ 8例患者因为在治疗12周时，未进行影像扫描而不能评价疗效。 该研究是单纯描述性研究，没有对照组。入组患者基线特征表格并未列入正文，只是附表中可见。最重要的疗效表格列出作为table 1。但文章中图1是亮点，因为入组病例数并不是太多， 所以每一个病例的数据都展示出来 ，而不是笼统概括为table 1。首先展示了入组肿瘤类别所占比例、然后用waterfall plot的形式展示每一个病例的最大直径测量值变化情况。用swimmer plot的形式展示每一粒患者的随访时间、用药、进展及死亡情况。同预期，作者也描述了PFS和OS的变化情况，分别对中位PFS/OS、一年PFS/OS等数据有详细描述。 机制假说：PD-1可以诱导外周血肿瘤特异性T细胞增生、dMMR的肿瘤组织内含有功能性MANA特异性T细胞。MANAs：mutational-associated neoantigen 排名前五位的MMR容易缺失的肿瘤：子宫内膜癌、胃癌、小肠癌、结直肠癌和宫颈癌。
第一章：肿瘤免疫分型的起源 1.肿瘤免疫分型的由来 肿瘤的近代治疗起源于西方，可从18世纪算起。而更远的肿瘤治疗史可追溯到我国宋代。最早描述癌症的特征是《仁斋直指附遗方论》一书中 “癌者上高下深，岩穴之状，颗颗累垂……毒根深藏，穿孔透里” ，意思是说肿瘤像岩石状，有毒根深藏于体内，从这句话可以看出那时对肿瘤的外观描述，基本上与现在的肿瘤类似。人类与肿瘤的斗争已长达上千年，而始终没有取得重大进展。这是因为先前对肿瘤的研究大多集中在肿瘤细胞本身，也就是大家所认识的肿瘤生物学范畴；而随着医疗和科研水平的进步，人们认识到肿瘤异质性很大，尤其是患者之间更无从规律可循，并且肿瘤细胞可在周围环境产生变化之后发生进化，研究肿瘤细胞本身就变得困难重重。因此直到步入20世纪，人们才开始认识到要想战胜肿瘤，我们需要更强大的武器，那就是 人体自身的免疫系统 ，这样的科研导向也就促进了肿瘤免疫学这个热门研究领域的发展。 利用人体免疫系统来杀伤肿瘤 的方式最开始并不被人们看好，一方面是因为利用免疫系统治疗肿瘤的方式没有像手术、化疗那样立竿见影；另一方面是因为最开始科学家对复杂的人体免疫系统的认识并不透彻。随着人们对机体免疫系统的研究越来越深入，肿瘤免疫治疗近二十年才得以慢慢为世人所接受，其中最为引起轰动的是 2018年的诺贝尔医学奖授予了研究肿瘤免疫治疗的两位学者：Allison和Honjo 。他们分别揭示了免疫检查点CTLA-4和PD-1在肿瘤中的作用，从而为免疫治疗药物的临床应用奠定了基础。 免疫检查点抑制剂在很多肿瘤中都取得了良好的响应，这本应该是一个比较理想的结局，然而故事并没有那么简单，并且肿瘤的免疫治疗之路才刚刚开始。随着免疫检查点抑制剂投入到各种肿瘤的大型临床实验中，问题也越来越突出，那就是虽然有些肿瘤患者对免疫检查点抑制剂应答很好，但在另外很多肿瘤患者中免疫检查点抑制剂却根本没有任何疗效。同样的抗体，为什么会出现如此截然不同的结果？科学家开始研究导致这种现象的原因。 图1： 考虑到免疫检查点抑制剂主要是动员自身的免疫细胞来攻击肿瘤，那么很容易就可以想到的是会不会因为患者自身的免疫细胞的功能状态不同，从而对免疫治疗药物的应答不同呢。方向是有了，但似乎离科学家想得到的解释还有点距离。这是因为如果从整个机体的免疫系统出发，那问题就比较复杂，而且不够直接，这个问题直到免疫微环境的提出才得到更好的解决。研究者通过对多种肿瘤的肿瘤微环境分析后发现， 每一种肿瘤，甚至每一位患者的肿瘤浸润免疫细胞都存在差异 ，于是就有研究者根据免疫细胞浸润的特点将肿瘤大致分为 “冷”肿瘤 和 “热”肿瘤 ， 前者肿瘤中浸润的免疫细胞少以及较多比例的是免疫抑制性细胞（Treg,MDSC），对免疫治疗应答反应弱；后者肿瘤中浸润着较多的激活性免疫细胞（CD8+T,Th1），能对免疫治疗药物产生较好的应答反应。 2.肿瘤免疫分型分子机制 “冷”“热”肿 瘤概念的提出是 肿瘤免疫分型的雏形 ，而如果想进一步的理解免疫分型，人们就迫切需要知道究竟是什么原因会引起不同患者肿瘤免疫微环境如此大的差异。 众所周知，人体免疫系统是一个整体，其包括中枢免疫器官胸腺、骨髓以及外周免疫器官淋巴结、脾脏等，它们是各种免疫细胞的驻扎地，还需要淋巴管、血管等完成免疫细胞到局部组织的运输工作。肿瘤中很少有淋巴管，而血管含量丰富。那是不是肿瘤血管的含量是引起免疫细胞浸润的不同呢？答案是否定的，因为血管丰富的肿瘤反而浸润更多的抑制性免疫细胞，促进肿瘤的生长。故事说到这，就需要一些免疫学知识做支撑。 免疫细胞的定向迁徙除了受血管和淋巴管影响外，还需要一类重要的免疫分子：趋化因子以及趋化因子受体。如果将血管比作马路， 趋化因子就是信号灯，它们掌控着各种免疫细胞的走向 。 图2： 科学家通过研究发现，正是 肿瘤中各种趋化因子和趋化因子受体的种类以及含量不同，才会引起不同患者肿瘤浸润免疫细胞的巨大差异 。一些肿瘤细胞也因此利用免疫系统的这个特点，从而释放促进抑制性免疫细胞浸润的趋化因子，并高表达对应的趋化因子受体来吸引抑制性免疫细胞的浸润，从而有利于自身的生长。 第二章：肿瘤免疫分型的全面揭示 1.肿瘤三大免疫分型的提出 肿瘤免疫分型的理念被提出了，但科研不是哲学，光是理念是远远不够的，研究者需要用数据说话。 肿瘤浸润的免疫细胞肿瘤虽多，但大体可以分为两种，一种是可以发挥杀伤肿瘤作用的免疫细胞，如：NK, NKT, CD8+ T细胞；另一类则是发挥抑制免疫细胞杀伤肿瘤功能的细胞，如：Treg, Th1, Th2, M1, M2； 这些免疫细胞中功能最重要的就是T细胞，因为无论是何种形式的免疫细胞调控网络最后都需要T细胞的参与，而且目前各种免疫检查点抑制剂主要也是作用于T细胞来发挥抗肿瘤功能，因此揭示肿瘤浸润的T细胞功能是最重要的。 图3： 对肿瘤免疫分型的研究有很多，其中 比较受研究者广泛认可的就是肿瘤的三大免疫分型： “免疫浸润型” 、 “免疫排斥型” 、 “免疫沙漠型” 。研究者通过对肿瘤组织进行免疫组化染色后发现这三类显著的差异，在“免疫浸润型”肿瘤中，CD8+T细胞可以浸润到肿瘤内部；“免疫排斥型”肿瘤中，虽然也有较高的CD8+T细胞浸润程度，但都是集中在肿瘤外围；而“免疫沙漠型”肿瘤中很少有CD8+T细胞的浸润。 图4： 进一步的研究发现，“免疫浸润型”肿瘤内部表达较高的 MHCI 类分子 ，而另外两种类型的肿瘤中却MHCI分子的表达情况明显降低；此外，“免疫排斥型”的肿瘤外围表达较高的 细胞表面糖蛋白丝氨酸蛋白酶(FAP) ，这个基因主要负责塑造细胞外基质，可调控肿瘤外周形成一层厚厚的基质，从而阻断免疫细胞的浸润。 2.肿瘤免疫分型的量化 三大肿瘤免疫分型的提出为研究者提供了更加确切的证据，但同时也引出一个问题，就是对于很多患者来说被诊断出肿瘤时都已经是晚期；而且如果对每一位患者都进行组织切片，从而进行免疫组化染色来进行肿瘤分型是不切合实际的。因此，研究者在一个大型卵巢肿瘤队列中将数字病理和转录组数据分析进行结合，开发了一种机器学习方法来揭示肿瘤的分子分类和描述肿瘤免疫表型。通过使用随机森林的算法，研究者开发出了一个基于 157个特征基因的分类器 ，根据患者这些基因的表达情况，对患者进行肿瘤免疫特征分类。 图5： 3.影响肿瘤免疫分型的分子机制 “免疫浸润型”的肿瘤细胞表达较高水平的MHCI类分子而低表达FAP基因；而“免疫排斥型”的肿瘤细胞的MHCI类分子明显降低却高表达FAP基因。那么这两种机制有什么关联呢？哪一种才是引起不同肿瘤免疫特征的始动因素？研究者通过分析这两条路径的上下游调控机制，发现 无论是MHCI类分子还是FAP均受一个重要免疫分子的调控，那就是 TGFβ 。原来，肿瘤细胞为了逃脱T细胞的攻击，可以借助肿瘤抑制性免疫细胞(Treg,M2)产生TGFβ，后者一方面可以和肿瘤细胞上的受体结合，下调MHCI类分子；一方面可以和成纤维细胞上的受体结合上调FAP的表达，从而产生胶原蛋白形成厚厚的基质层包围在肿瘤周围，以排斥杀伤性免疫细胞的浸润。 图6： 第三章：肿瘤免疫分型的应用 说完了肿瘤免疫分型的基础知识，那么接下来我就介绍一些最近有关 肿瘤免疫分型的高分文章 ，希望能起到抛砖引玉的效果，引起大家进一步的思考。 应用1：m6A分子调控肿瘤免疫分型 近些年，肿瘤m6A修饰的调控机制也是研究的热门方向。热点碰撞会产生怎样的化学反应呢，下面首先介绍一篇发表在Molecular Cancer (IF:) 的一篇文章，篇名为：m 6 A regulator -mediated methylation modification patterns and tumor microenvironment in filtration characterization in gastric cancer。 图7： 在开始讲解m6A和肿瘤免疫分型的联合分析之前，我先来介绍一些m6A的背景知识。这篇文章首先确定了21个m6A调节因子，包括8个Writers、2个Erasers和11个Readers。图7介绍的是这些分子的细胞分布和基本功能，简单来说m6A是对RNA的一种可逆的修饰方式，依靠Writers对RNA进行修饰，Readers进行m6A修饰信息的读取，当完成特定使命后又可以依靠Erasers对m6A修饰进行删除。 图8： 下面开始讲解这篇文章的主要内容，作者首先根据 m6A调控因子的表达对患者进行分类 ，随后发现这种分类和肿瘤免疫分型有很高的相似度 。于是作者就研究了肿瘤的m6A修饰和免疫分型的关系。最后发现依靠m6A特征基因算出的m6Ascore值在“免疫浸润型”、“免疫排斥型”、“免疫沙漠型”患者中的得分存在明显差异（图8A）。随后在抗PD-L1队列（IMvigor210）和抗PD-1队列（GSE78220）中，低m6Ascore的患者都具有显著的临床疗效(图8B)，并且显著的延长了生存率。此外，低m6Ascore患者的PD-L1明显高表达，这表明在对抗PD-1/L1免疫治疗中有潜在的反应。 总之， 这项研究基于21个m6A调节因子，区分了三个不同的m6A甲基化修饰模式，这三种模式具有明显不同的TME细胞浸润特性。 并且不同的m6A修饰模式之间的mRNA转录组差异与m6A和免疫相关的生物途径显著相关。作者建立了m6A score评分系统来评估每个胃癌患者的m6A修饰模式，从而在预测免疫治疗结果方面具有重要价值。 应用2：单细胞测序揭示卵巢癌免疫特征 单细胞测序是近几年兴起的一项革命性技术，它赋予了研究者在单个细胞水平研究各种细胞功能机制的能力。同样作为近些年高分文章中的常用技术，单细胞测序揭示肿瘤免疫分型会有什么样的惊喜呢，下面我就介绍一篇发表在Cancer cell (IF:) 杂志上的一篇文章，篇名为：Single-cell dissection of cellular components and interactions shaping the tumor immune phenotypes in ovarian cancer 图9： 此研究首先对15名卵巢癌患者的肿瘤样本进行scRNA-seq（图9A），根据已知的细胞类型的标记物来定义细胞类型。结果表明，从整体看不同免疫分型的患者肿瘤细胞差异较大，同一免疫类型的肿瘤细胞能聚类到一起，不同免疫分型的肿瘤细胞差异较大（图9B）；此外，基质细胞（图9C）和免疫细胞（图9D）类型虽然在患者之间转录层面差异不大，但其相对分布情况差异很大，并且与肿瘤的免疫分型并没有明确关联。 文章进一步研究了肿瘤内在特征是否影响免疫浸润模式。分析结果显示，排斥型和浸润型的肿瘤之间没有显著的肿瘤细胞转录差异，但在排斥型和浸润型组合与沙漠型肿瘤之间有29个基因表达显著差异。对于这个结论我认为为排斥型和浸润型应该也有比较大的差异，只是单细胞测序需要制备单细胞悬液，可能破坏了这种结构。因而，用单细胞空间转录组进一步解析这两种免疫分型下的肿瘤细胞功能会更有意义，尤其是揭示免疫排斥型最外周的基质细胞层的特征将会为治疗这类患者提供更直接的参考价值。 基因集合富集分析显示，这些基因主要与增殖途径有关，它们的鉴定是由三种具有增殖分子亚型的沙漠型肿瘤所驱动的。另一方面，浸润型和排斥型肿瘤细胞在干扰素应答通路中显著富集，这主要是由编码主要组织相容性复合体(MHC)I类和II类加工和呈递的基因驱动的。此外，文章还观察到浸润型和排斥型肿瘤细胞中氧化磷酸化途径显著富集。 图10： 最后，作者为了总结这些观察结果，总结出了一个模型，在这个模型中，不同的成分和肿瘤、免疫和间质间的潜在串扰可能会形成不同的肿瘤免疫表型（图10）。模型中，TME中有免疫功能的肿瘤(包括浸润型和排斥型肿瘤)有许多不同于沙漠型肿瘤的共同特征。表达CX3CR1配体的内皮细胞和周细胞也可能参与浸润型和排斥型肿瘤中CX3CR1 肿瘤相关巨噬细胞的募集。浸润型和排斥型肿瘤之间也存在重要差异。在T细胞浸润型肿瘤中，浸润程度可能受到两个因素的影响：浸润型肿瘤细胞呈现出CXCL16的高表达，这可能与CXCR6+T细胞向肿瘤上皮的募集有关；此外，浸润型肿瘤中IL1 CAFs丰富，其可能通过CXCL12/ 14促进CXCR4的表达从而进一步募集T细胞。 这项研究通过 对15个临床卵巢癌患者的单细胞RNA测序分析，深入剖析了TME中不同的细胞、功能表型及其动态相互作用，使肿瘤免疫分型的特征更加丰富。 文章结果强调了可能形成肿瘤免疫表型的潜在分子机制，并可能为改善癌症免疫治疗的临床获益提供了治疗策略。 总结和展望 近些年，关于 肿瘤免疫分型 的机制探索无论是在临床研究还是基础科学研究中都是 炙手可热的方向 ，其产生的研究成果也非常有利于进行临床肿瘤免疫治疗药物的转化。 本文系统的梳理了 肿瘤免疫分型的来源、发展和应用 ，但只是窥全豹之一斑，仍然有很多细节需要大家自行补充。我是做肿瘤免疫基础研究的，近几年，发自内心体会到如今只简单的做经典的基因功能调控机制已很难再冲击高分文章，只有着手于具有潜在的临床应用价值的研究成果才能在如今科研浪潮下拔得头筹，而肿瘤免疫分型的研究正是符合了科研工作者的各种想象。 当然如果你并不是想发高分文章，只是想水几篇SCI，那么做一些较简单的肿瘤免疫分型也是不二选择。但从2021年已经发表的生信文章中可以看出，我们已很难再见到只分析纯肿瘤生物学特征的文章，将近90%的肿瘤生信思路文章或多或少都会联合免疫特征进行分析。如果之前你还不能意识到这个问题，那么阅读完此文的你就抓紧学习肿瘤免疫分型吧，相信在不久的将来也能发表一篇不错的肿瘤免疫分型相关的SCI论文。 [参考文献] Nagarsheth N, Wicha MS, Zou W. Chemokines in the cancer microenvironment and their relevance in cancer Rev Sep;17(9):559-572. doi: . Epub 2017 May 30. Desbois M, Udyavar AR, et al. Integrated digital pathology and transcriptome analysis identifies molecular mediators of T-cell exclusion in ovarian Nov 4;11(1):5583. doi: . Zhang B, Wu Q, Li B, Wang D, Wang L, Zhou YL. m6A regulator-mediated methylation modification patterns and tumor microenvironment infiltration characterization in gastric Mar 12;19(1):53. doi: . Hornburg M, Desbois M, et al. Single-cell dissection of cellular components and interactions shaping the tumor immune phenotypes in ovarian Apr 27:S1535-6108(21)00212-9. doi: . 更多精彩文章欢迎关注生信人公众号 最新文献免费获取，欢迎还珠医科文小程序
目前，肺癌的发病率和死亡率均居恶性肿瘤之首，是危害极大的 健康 杀手。其中非小细胞肺癌（NSCLC）占比80-85%[1]，而NSCLC诊断时七成为晚期，其中25–40% 的NSCLC患者属于局部晚期(III期)[2-7]，约 30% 的局部晚期(III期)患者属于不可手术切除[4]。对于不可切除的III期NSCLC患者的治疗，上个世纪90年代的三项临床研究：EORTC (N=331) [8]，Jeremic et al (N=169)[9]，Jeremic et al.(N=131)[10]均证实：同步放化疗的疗效优于单纯放疗，从而奠定了同步放化疗为不可切除III期NSCLC的标准治疗方案，受到各大指南：NCCN指南、ASCO指南、ASTRO指南、ESMO指南、CSCO指南的一致推荐。近十几年来，多个临床研究也尝试改进或者优化该治疗策略，但均以失败告终。尝试的策略包括：PROCLAIM[11]研究尝试不同的化疗药物 （培美曲塞+顺铂）；CALGB[12] 和CALGB (Alliance)[13] 研究尝试在放化疗前进行诱导化疗；KCSG-LU05-04[14 ]和Hanna et al[15] 研究尝试在放化疗后进行巩固化疗；SWOG[16]研究尝试加入EGFR-TKI靶向治疗；RTOG[17] 研究尝试增加放疗剂量；这些尝试均未能改善患者生存且增加患者的毒副作用，因此III期不可切除的NSCLC的同步放化疗标准方案一直未被修改或更新。
直到最近，随着以PD-1/PD-L1抗体等免疫检测点抑制剂为代表的免疫治疗的出现，极大改变了肺癌的治疗格局。特别是免疫治疗在III期NSCLC的首次 探索 -PACIFIC研究[18]的成功，标志着免疫治疗成功突破局部晚期肺癌治疗瓶颈，实现抗击肺癌的“诺曼底登陆”，改写了治疗指南。
PACIFIC临床试验研究结果显示，同步放化疗后使用度伐利尤单抗注射液免疫治疗，降低了III期不可切非小细胞肺癌患者近32%的死亡风险，中位无疾病进展生存期（PFS）为个月18，3年总生存率（OS）更是高达57%[19]，预期5年生存率将超过50%。随着PD-L1免疫疗法度伐利尤单抗在中国获批上市，III期非小细胞肺癌的治疗取得了突破性进展，给III期非小细胞肺癌患者带来了临床治愈的希望。
放化疗后使用度伐利尤单抗注射液的PACIFIC模式已被美国NCCN指南列为III期不可切非小细胞肺癌的标准治疗方案。
基于PACIFIC模式，免疫治疗联合放化疗的进一步优化策略也在研究之中，包括：PACIFIC 2 研究[20]尝试在放化疗阶段就联合免疫治疗，后续给予免疫治疗进行巩固；DETERRED研究[21]尝试在放化疗阶段联合免疫治疗，后续给予化疗联合免疫治疗进行巩固；NICOLAS研究[22] 尝试在放化疗前先进行诱导免疫治疗；AFT-16研究[23]尝试在放化疗前先进行诱导免疫治疗，完成放化疗后继续免疫治疗进行巩固治疗。相信随着这些研究结果的公布，局部晚期非小细胞肺癌的治疗策略将得到进一步优化，患者的生存将进一步延长，其最终成为慢性病指日可待。
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2021年，普罗亭紧密追踪科学研究方向和实验技术手段的革新和方向，通过在全国范围内与众多学术机构建立的广泛合作，完成了多项具有国际先进水平的质谱流式相关项目。 截至2021年12月，普罗亭助力合作伙伴发表SCI文章28篇，影响因子总计355分，平均影响因子分，其中超过40%的文章影响因子大于10分 ，这些文章的发表为生命科学和精准医学发展带来了重要的推进作用。值此我选出2021年普罗亭部分合作高分文章，希望能给大家2022年科研提供一些思路和灵感。
人朗格汉斯细胞发育和功能异质性研究
2021年10月， 中国医学科学院皮肤病医院姚煦教授团队和复旦大学附属华山医院李巍教授团队以及美国德克萨斯州心脏研究所李潇研究员 合作在《 Immunity 》 杂志发表题为"Distinct human Langerhans cell subsets orchestrate reciprocal functions and require different developmental regulation"的研究论文。
基于质谱流式细胞技术（CyTOF）和单细胞转录组测序，研究人员在人表皮原代LC和脐带血CD34+造血干细胞衍生的LC（HSC-LC）中发现了LC的四个亚群并绘制出完整的LC发育分化轨迹。通过质谱流式细胞技术（CyTOF），研究人员进一步研究了LC亚群在银屑病皮损中的变化，发现LC和T细胞之间通过RANKL-RANK和PD-L1/PD-1/CD80轴调节皮肤的炎症应答。 该研究首次揭示了具有不同表型的人LC亚群，并系统研究了不同LC亚群的发育分化途径，以及不同LC亚群的免疫应答差异和在银屑病皮损中的表型和功能改变。
新冠持续无症状感染者和潜伏期无症状感染者有效人群筛选
本研究通过对SARS-CoV-2沉默感染阶段（silent SARS-CoV-2 infection stage, SSIS）的队列研究，通过整合质谱流式细胞技术（CyTOF）、转录组测序（RNA-seq）和血浆微量蛋白的Olink检测技术，分别从从单细胞蛋白质组、转录组和血浆蛋白质组三个维度阐释区分持续无症状感染者和潜伏期无症状感染者的主要免疫学差异。研究发现潜伏期无症状感染者中具有特有的免疫学特征，主要表现为单核细胞的过度激活和分化阻滞，淋巴细胞的耗竭和免疫抑制。随后通过临床特征结合转化，研究发现STC1和MMP-1两种因子水平可以较好的将两种无症状感染者区分开，帮助临床中早期识别出潜伏期无症状感染者。 该研究通过对新冠疾病发展机制的理解，为临床工作中早期识别出潜伏期无症状感染者，及在更早阶段对其进行及时干预以阻断其进展为确诊患者提供理论依据。
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ILC2诱导肝癌微环境免疫抑制的机制研究
本研究基于质谱流式细胞技术（CyTOF）鉴定了肝癌微环境诱导的非常规ILC2细胞亚群，并研究了其与预后的关系。进一步研究发现KLRG1-ILC2亚群显示趋化因子的产生升高，包括CXCL2和CXCL8，它们反过来招募嗜中性粒细胞形成免疫抑制微环境，从而导致肿瘤进展和复发。 该研究将有助于开发以ILC2为靶点的肝癌免疫治疗新疗法。
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GDF15可通过CD48诱导肝细胞癌调节性T细胞免疫抑制
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基于软骨肉瘤患者的疾病分型分级进行有效人群筛选
2021年12月， 浙江大学附属第二医院骨科叶招明、李冰皓教授团队 在肿瘤学权威期刊《 Clinical Cancer Research 》发表了题为“Fresh tissue multi-omics profiling reveals immune classification and suggests immunotherapy candidates for conventional chondrosarcoma”的研究论文。
基于质谱流式细胞技术（CyTOF），该研究在世界上首次从单细胞水平对普通型软骨肉瘤进行了免疫分型，发现普通型软骨肉瘤中存在“免疫衰竭”亚型，且临床治疗中使用PD-1抗体免疫治疗获益的患者均符合该亚型，其机制包括肿瘤IDH1/2突变导致肿瘤局部趋化因子浓度升高促进免疫细胞的归巢和识别。 该 研究基于临床问题和临床需求，在观察到临床现象之后，利用充足的临床资源分析罕见肿瘤的免疫学特征，发现部分普通型软骨肉瘤可能对免疫治疗敏感，进而研究可能机制，为该难治性肿瘤的系统治疗带来全新的思路。
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间充质干细胞治疗急性肺损伤后单核细胞的免疫调节
2021年1月， 浙江大学医学院附属第一医院传染病诊治国家重点实验室李兰娟院士、曹红翠教授 团队在生物医学杂志《 Theranostics 》上发表论文”Mesenchymal stem cell-mediated immunomodulation of recruited mononuclear phagocytes during acute lung injury: a high-dimensional analysis study“。
该研究采用质谱流式细胞技术（CyTOF）及单细胞转录组测序技术（scRNA-seq）首次系统绘制了小鼠肺部免疫细胞，特别是招募的MNPs在ALI发生发展及MSC移植治疗后动态变化图谱。MSC治疗不仅调节MNPs细胞因子和趋化因子的分泌，还调节其分化以及抗原递呈功能。 该研究为基于ALI肺组织招募MNPs的MSC治疗提供了一个全面深入的理解，为MSC治疗ALI的临床转化，提供了强有力的数据支持。
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不同肺部疾病患者的外周免疫状态剖析
艾滋病合并结核患者外周血免疫细胞图谱研究
该研究就结核病、艾滋病、艾滋病合并结核病进行了免疫学方面的研究。研究团队首次使用质谱流式细胞术（CyTOF）对来自于艾滋病、结核病及艾滋病合并结核病多个队列的患者外周血进行了免疫学的表征及分析，首次揭示了艾滋病合并结核病患者中CD3+CD19+淋巴细胞新亚群及功能，并基于质谱流式（CyTOF）的多参数同步检测研究，更深入地分析了各个功能指标包括趋化因子受体、免疫检查点受体、活化分子等在该细胞亚群中的表达差异。 该研究有助于提高对该群细胞在感染性疾病中的免疫致病机理的认识，尤其是在HIV-MTB 合并感染中，该探索有助于科研开发HIV、MTB及HIV-MTB合并感染的靶向治疗药物或新策略。
2021年，基于质谱流式细胞技术平台（CyTOF），普罗亭助力多项研究项目登上国际顶级期刊，展示了普罗亭优质的技术服务和强大的生信分析实力。2022年普罗亭将不断完善质谱流式完整解决方案体系，助力更多科研工作者在科研道路上稳步前进，助推质谱流式检测服务行业的高质量发展。
对我们客户文章感兴趣的老师可以在文末留言互动，我们统计后会整理打包发送给您 。 最后祝愿各位老师同学在2022年都能如愿发表高水平SCI论文！
01
66岁的李大爷退休后，原本过着和大多数老年人一样的休闲生活，但在19年年初出现胃口不佳，时有反胃恶心等肠胃不适症状，体重也莫名其妙掉下来，短短一个月就瘦了10斤，李大爷的老伴察觉异常，但李大爷却不当回事。
半年后，原本140斤的李大爷瘦得只剩下100斤左右，加之腹痛难忍、进食困难，才前往浙江大学医学院附属第一医院胃肠外科就诊，最终确诊 胃窦癌晚期并已转移到后腹膜淋巴结和侵犯胰腺， 而这也表明李大爷不适宜立即开刀手术。
胃肠外科医生对李大爷的病情进行了详细的评估，并建议李大爷采取 免疫疗法+化疗 的组合治疗方式。虽然治疗过程中李大爷恶心呕吐乃至吃不下饭，但值得庆幸的是， 一个月后体内腹膜淋巴结显著缩小， 而这也为外科手术提供了最好的机会。
更让人惊喜的是，手术切除的肿瘤经病理化验发现已无癌细胞残留，这表明 李大爷体内的癌细胞经过免疫疗法治疗后，已经全部被“清零” ，医生说这是十分少见的。
如今的李大爷虽仍要服用药物，但面色不错，声音更是爽朗，谁也想不到曾倍受胃癌晚期折磨的李大爷竟因免疫疗法而重获新生！
02
《自然》子刊《Nature Medicine》所刊登的一项研究，记录了一位晚期乳腺癌患者被免疫疗法“拯救”的案例。
我们知道，乳腺癌早期确诊并积极接受治疗，仍有很高的治愈率，但对于结构工程师Judy来说，她的 乳腺癌却发现在晚期 ，检查时已出现 癌细胞转移扩散 的情况，就连肝脏等重要器官上也有 网球般大小的肿瘤 ，这样病重的Judy难道真的只剩下三个月的时间吗？
美国国家癌症研究所的免疫专家没有放弃Judy，他们对Judy实施了免疫疗法的治疗手段，而回输到Judy体内的900亿个免疫细胞也发挥作用，Judy 体内的肿瘤细胞逐渐缩小甚至完全消失了 ！免疫疗法又再一次胜利！
免疫疗法的出现彻底改变了全人类对抗癌的格局，James Allison教授与本庶佑教授在免疫疗法上的开拓性的贡献也帮助他们摘得了 诺贝尔生理学或医学奖。
免疫疗法是实则上就是通过增强患者体内的免疫系统以达到清除肿瘤细胞的一种对抗癌症的治疗手段，虽然早期免疫疗法被认为是一种伪科学，但不断发展下也成为癌症病人的新希望。目前免疫疗法分为 过继细胞疗法、免疫检查点阻断剂、非特异性免疫激活剂以及癌症疫苗 这四种。
以免疫疗法中的PD-1抑制剂为例 已获批了17项适应证 ，包括肺癌、胃癌、肝癌、肾癌、黑色素瘤、霍奇金淋巴瘤、头颈鳞癌、膀胱癌、结直肠癌、等多个瘤种，尤其对复发以及难治性的癌症肿瘤治疗有突破性的疗效。
然而免疫疗法不是万能药。山东省肿瘤医院于金明院士就曾在第十五届国际络病学大会上指出“免疫治疗不是万能神药，如 有的高龄危重病人根本承受不住 。”
免疫疗法虽然是治疗癌症的新手段但是仍有局限性，比如免疫疗法会引发一系列副作用，甚至某些极为微小容易被忽视的副作用可以迅速恶化，比如细胞因子释放综合征会带来让患者出现 严重高热血压骤降以及呼吸困难 等危险。
目前针对肝癌、肺癌、胃癌等高发癌症，我国已经上市针对性的免疫疗法药物，下面为大家介绍一下。
艾瑞卡（PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗） ：中国国家药品监督管理局获批的首个获批 肝癌 适应症的PD-1抑制剂，用于接受过索拉非尼治疗和/或含奥沙利铂系统化疗的晚期肝细胞癌患者的治疗。
欧狄沃 （纳武利尤单抗注射液） ：国内首个获批上市的免疫肿瘤（I-O）治疗药物，唯一用于 肺癌 治疗的PD-1抑制剂。
欧狄沃 （纳武利尤单抗注射液） ：同时欧狄沃 也是中国国家药品监督管理局获批的 晚期胃癌 治疗的免疫肿瘤药物，尤其适用于既往接受过两种或两种以上全身性治疗方案的晚期或复发性胃或胃食管连接部腺癌患者，这是继非小细胞肺癌、头颈部鳞状细胞癌之后，中国首个免疫肿瘤（I-O）药物欧狄沃在中国获批的第三个适应症。
经过了数十年以及几代科学家的不懈努力与研究，才发现了免疫疗法在恶性肿瘤治疗上的作用，他们证实免疫疗法并非“伪科学”，相信未来免疫疗法在恶性肿瘤治疗上会取得更加辉煌的进展。
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#39 健康 超能团##真相来了#
在中国台湾，肝癌的发生率与死亡率皆名列前茅，每年约有一万名新诊断的肝癌患者。 很多人都误以为肝癌是 B 型肝炎、C 型肝炎的专利，其实，所有慢性肝炎都可能导致肝硬化，并增加罹患肝癌的风险，例如很常见的脂肪肝、饮酒过量、糖尿病、抽菸、体重过重，或较少见的代谢性疾病（铁沈著症、威尔逊氏症）等，都要提高警觉，小心防范「肝炎、肝硬化、肝癌」这样的肝病三部曲。 由于肝癌初期大多没有明显症状，所以有许多肝癌患者在发现时便已是肝癌晚期，肿瘤可能已侵犯肝门静脉、转移到淋巴结、或转移到远端器官。晚期肝癌可能出现腹胀、腹痛、水肿、体重减轻等症状。 针对肝癌，目前已有多项治疗工具，但是在治疗肝癌时，还必须将肝脏残存功能纳入考量。肝脏是人体最大的器官，需要负责处理多项不可或缺的生理功能，由于肝癌患者经常有慢性肝炎、肝硬化，在肝功能较差的状况下，一方面要处理肝脏肿瘤，一方面还要尽量保留肝脏功能，让肝癌治疗充满挑战。晚期肝癌的组合疗法，免疫治疗搭配抗血管新生标靶治疗 临床上常会使用巴塞隆纳肝癌分期系统（Barcelona Clinic Liver Cancer Classification，简称BCLC stage）」来替肝癌分期，巴塞隆纳肝癌分期系统会将患者全身健康状态、肝癌肿瘤数量及性质、肝脏残存功能分级纳入考量。 巴塞隆纳肝癌分期系统中的 BCLC stage 0 为极早期肝癌，BCLC stage A 为早期肝癌，BCLC stage B 为中期肝癌，BCLC stage C 为晚期肝癌，BCLC stage D 为末期肝癌。 较早期的肝癌可以考虑手术切除、酒精注射、动脉栓塞、射频消融术等治疗。中期肝癌、晚期肝癌的患者，因为已有多颗肿瘤，且可能已侵犯肝门静脉、转移到淋巴结、或转移到远端器官，所以会需要全身性治疗。传统药物治疗的反应率较低、副作用较严重，且对仅存肝脏功能的影响较大，很多患者恐怕无法承受。 目前，「免疫治疗」搭配「抗血管新生标靶药物」的组合疗法已成为对抗晚期肝癌的一线治疗选择。 免疫治疗是运用人体的免疫系统来攻击癌细胞，日本免疫学家本庶佑于1990 年代发现免疫检查点 PD-1，如今免疫治疗已被应用于癌症治疗。 免疫系统的 T 细胞上具有免疫检查点 PD-1，如果癌细胞上具有 PD-L1，便能与 T 细胞上的 PD-1 对接，如此一来便能抑制免疫反应，让癌细胞躲过免疫细胞的攻击。 免疫治疗药物能够与 T 细胞上的 PD-1 或癌细胞上的 PD-L1 结合，阻止PD-1 与 PD-L1 对接，免疫系统就会对癌细胞发动攻击。 另一方面，当肿瘤持续长大时，势必需要消耗越来越多的氧气及养份，因此肿瘤会分泌血管内皮生长因子（Vascular Endothelial Growth Factor，简称VEGF），促使周遭组织长出新生血管，以获得更丰富的血液循环。 而抗血管新生标靶药物的治疗机转就是与血管内皮生长因子 VEGF 结合，抑制肿瘤周遭长出新生血管。 免疫治疗搭配抗血管新生标靶治疗的组合疗法，结合了不同的机转对抗肝癌。纳入 17 个国家的大规模临床研究发现，组合疗法有助延长整体存活期（Overall Survival，OS）、疾病无恶化存活期（Progression-Free Survival，PFS）、维持生活品质。 巴塞隆纳肝癌分期 C 或 D 的患者若需要接受全身性治疗时，可与医师讨论，考虑使用免疫治疗搭配抗血管新生标靶药物的组合疗法。 贴心小叮咛 早期肝癌通常没有症状，需要借助腹部超音波、电脑断层等影像检查才有办法侦测到较小颗的肿瘤。 除了 B 型肝炎、C 型肝炎，如果有抽菸、脂肪肝、饮酒过量、体重过重、糖尿病等危险因子的民众，都要定期追踪、检查，才能够及早发现。提醒您，并非所有的肝癌都会让胎儿蛋白（alpha-fetoprotein，简称AFP）指数上升，所以不能只靠抽血检验喔！ 面对棘手的晚期肝癌，目前已可使用结合免疫治疗与标靶治疗的组合疗法进行全身性治疗，利用不同的治疗机转对抗癌细胞，有助延长整体存活期，并维持较佳之生活品质。
鼻咽癌 是我国常见的恶性肿瘤之一，WHO统计，约的鼻咽癌发生在中国。我国鼻咽癌的发病有明显的流行病学特征：地域聚集性，呈南高北低趋势，以华南、西南各省高发；种族易感性，在世界四大人种中蒙古人种高发，同时存在某些家族高发倾向。
诊断： 鼻咽癌临床表现可概括为 七大症状 为：鼻堵，血涕，耳鸣，耳聋，头痛，面麻，复视和 三大体征 ：鼻咽肿物，颈部包块，颅神经麻痹症状。
1.鼻部症状：早期可出现回吸涕中带血或擤鼻涕中带血；时有时无。间歇性、进行性、继而持续性鼻塞；单侧，继而双侧鼻堵。
2.耳部症状：部分鼻咽癌早期可出现一侧耳鸣、耳闭塞感及听力下降，有时易误诊为分泌性中耳炎。
3.颈部淋巴结肿大：60％的鼻咽癌患者首发症状为颈淋巴结肿大，开始为单侧，后发展为双侧。因此颈部肿块一旦发现应该引起注意。
4.脑神经症状：发生于 鼻咽咽隐窝的肿瘤，可破坏颅底损害脑神经，出现偏头痛、面部麻木、疼痛、复视、上睑下垂、视力下降等症状（Ⅴ、Ⅵ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ对脑神经损坏）；或可出现软腭瘫痪、进食呛咳、声嘶、伸舌偏斜等症状（Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ对脑神经受损）。出现脑神经症状病情一般已不属于早期。
由于鼻咽解剖位置隐蔽，鼻咽癌早期可以无症状或不典型，仅在常规体检或普查时检出，或直至颈淋巴结转移才被发现，临床上容易延误诊断，因此，当出现上述症状与体征时，应特别提高警惕，及时就诊检查。凡有五官症状或有头痛、颈部肿块或普查EB病毒抗体滴度，尤其是EA-IgA滴度明显增高者或来自于鼻咽癌高发区，或有鼻咽癌家族史者，均应作 鼻咽镜、影像学及病理学 等一系列临床检查，以便确诊、了解病变范围、提供临床分期依据和规划治疗方案，也作为今后疗效判定及随访基准。
治疗： 鼻咽癌多为低分化癌，癌肿位于鼻咽部靠近颅底神经、血管较丰富，周围解剖位置上的淋巴组织结构，外科从理论上还是技术上都难以企及，不是单纯外科手术能控制的，手术的刺激和骚扰还有可能影响到病情的发展。因此，一直被列为单纯外科手术禁忌证，这一点并不是所有外科医师都能认识得到。
鼻咽癌对放疗十分敏感，目前鼻咽癌公认和有效的根治性 首选治疗手段为放射治疗 ，或以放疗为主的综合治疗。根据NCCN2020指南，对于早期，也就是I期鼻咽癌多采用单纯放疗，而II期以上的局部中晚期鼻咽癌的最佳治疗方式尚有争议，包括采用同步放化疗。放疗的方式推荐调强适形放疗（IMRT）。近几年随着医疗技术的进步，特别是IMRT成为放射治疗的主要技术，鼻咽癌可以从IMRT中明显获益，局部控制率显著增加，同时可以降低急性和晚期并发症的发生。分子靶向药物技术以及以PD-1/PD-L1为代表的的免疫治疗技术的发展，鼻咽癌的局部控制率、生存率，均得到了显著提高。
由于某些特殊的原因,鼻咽癌在治疗上,不是外科为主的,而是以放射治疗为主。首诊治疗用手术切除的方法很不恰当，手术不是鼻咽癌治疗的首选，而且既往经验证明是不利于患者的。在某些地方耳鼻喉医生采取鼻内窥镜手术切除的方法，仅适用于放疗后，鼻咽有限范围的局部复发病灶切除，少部分患者患者肿瘤残存或复发病例在符合手术治疗条件时，行手术挽救可能取得较好的临床结果。
预后： 决定治疗预后的因素众多。早期发现诊断，及时规范治疗，是获得良好预后的关键。早年放射治疗后5年生存率在50%左右。近10年来资料已显示鼻咽癌的放疗疗效有了显著的提高。早期病变的局部控制率可达到90%以上，采用IMRT治疗后，局部控制率显著增加，可达80%以上，鼻咽癌的5年总生存率可提高至80%以上。
1.患者相关性因素 年龄（ 40岁 vs 40岁），性别（女性 vs 男性），人种（亚洲 vs 非亚洲），均认为与预后相关。
2.疾病相关因素 T和N分期、病理类型、肿瘤体积、颅底和颅神经受侵、椎前间隙受侵等是影响鼻咽癌放射治疗的预后因素。
3.治疗相关因素 放疗的方式、总剂量、化疗与否，靶向治疗的使用等均可影响预后。
近年免疫治疗的使用，对部分复发/远地转移的患者生存获益，或可以显著延长生存期。
4. 分子生物学相关因素 血浆EB病毒抗体和DNA水平，以及相关基因的改变与鼻咽癌的预后有显著相关性。
医学专业考研专业划分是比较繁杂，比较细的，同一专业也分为不同的研究方向，所以要选择清楚，更深入的了解所选择的专业，我们整理分享“医学考研专业：肿瘤学专业研究方向”相关内容，一起来看看吧。目前，各大院校与肿瘤学专业相关的研究方向都略有不同的侧重点。以中山大学肿瘤防治中心为例，该专业硕士研究方向主要有：01肿瘤分子分型与个体化治疗02肿瘤药理与个体化治疗03肿瘤信号转导与靶向药物04恶性肿瘤的靶向治疗的研究05恶性肿瘤发病及转移的分子标志06恶性肿瘤早期诊断及发病机制07EB病毒致癌机制的研究08肿瘤靶向药物09肿瘤信号传导和细胞周期调控10肿瘤免疫与免疫治疗11肿瘤免疫逃逸与细胞免疫治疗研究12肿瘤相关基因的研究13肿瘤发生和发展的分子机理14肿瘤的分子病因学及基因治疗15肿瘤基因治疗16肿瘤病理学17靶向治疗分子机制18肺癌靶向治疗19乳腺癌综合治疗20食管癌的个体化治疗21肺癌分子分型研究22炎性器官功能损害的机制与防控方法23卵巢癌诊治24妇科肿瘤诊治进展25妇科肿瘤相关基因的研究26头颈肿瘤诊断治疗的基础研究27膀胱癌动脉化疗28激素非依赖性前列腺癌新型药物研究29肾癌的微创外科治疗30恶性肿瘤放射生物学行为31鼻咽癌分子指标的预后32鼻咽癌筛查指标的评价33肿瘤转移机制34肿瘤纳米靶向治疗机制研究35血液肿瘤的临床和基础研究36胶质瘤综合治疗基础研究37鼻咽癌综合治疗38肿瘤生物标志物的分子机理及其临床应用研究以上是猎考考研小编整理的“医学考研专业：肿瘤学专业研究方向”相关文章，希望对大家有所帮助！更多艺术学咨询尽在猎考考研常识频道！推荐文章：应用心理考研：医学与临床心理学专业介绍医学考研专业常识：外科学专业简介医学考研二级学科专业介绍与认识汇总 研究生考试有疑问、不知道如何总结考研考点内容、不清楚考研报名当地政策，点击底部咨询官网，免费领取复习资料：