氩氦刀为治疗恶性肿瘤的一种重要手段，直接及疗效明确，氩氦刀有一定的适应症及禁忌症，医生都会进行评估，评估后决定是否可行氩氦刀治疗，一般会费用是根据整个疗程来收取，费用需要2万元上下，治疗中可见定位及具体情况而使用探针。一般不会根据使用探针多少收费。
肿瘤内科的护理是保证工作的安全性,让肿瘤患者得到更加高效、优质的护理服务,提高患者的生活质量。下面是我为大家整理的肿瘤内科护理研究论文，供大家参考。
【摘要】 目的 探讨护理干预对肿瘤内科患者生存质量的影响及临床分析。 方法 选取我院2011年12月到2013年1月肿瘤内科 72例患者随机分为观察组和对照组，各36例。对照组实施肿瘤内科常规护理;观察组实施一系列护理，包括心理干预、社会支持干预、建立出院回访制度。结果 观察组与对照组干预前生存质量测定量表各项目比较无统计学差异(P>)，实施护理干预6个月后，两组各项目均有上升，观察组各项目得分均明显高于对照组(P<，P<)。结论 护理干预能提高肿瘤内科患者手术后的生存质量。
【关键词】 肿瘤内科;护理;临床观察;生存质量
随着现代科技的发展，肿瘤化学治疗在姑息性治疗肿瘤中起步，经过多年不断的努力，已成为可以治愈肿瘤的根治性治疗手段。通过化学治疗使肿瘤细胞完全消失，达到治愈，是肿瘤内科治疗的最终目的[1]。选取我院2011年12月到2013年1月肿瘤内科72例患者随机分为观察组和对照组，各36例，观察组进行护理干预，疗效明显，现 报告 如下。
1 资料与方法
临床资料 选取我院2011年12月到2013年1月肿瘤内科72例患者随机分为观察组和对照组，各36例。男性42例，女性30例。年龄35-75岁，平均(±)岁。经临床、影像学、病理检验确诊，包括肺癌、结肠癌、乳腺癌、胃癌、肝癌、鼻咽癌、淋巴瘤等。两组在年龄、性别和病情上没有显著差异，具有可比性。
方法 对照组实施肿瘤内科常规护理;观察组实施一系列护理，包括心理干预、社会支持干预、建立出院回访制度。
2 护理 措施
心理护理 护士针对患者的恐惧心理，要做好心理疏导，帮助患者正确认识和对待化疗，讲解一些疗效好的病例，告诉患者化疗不良反应是暂时的、可预防的，而机体收益是长远的，稳定的情绪可增加机体对化疗的耐受性，积极主动的配合治疗可产生较好的治疗效果[2]。
饮食护理 治疗期间指导患者进食清淡易消化的食物，注意调整食物的色、香、昧，避免进食油腻、辛辣刺激性食物。有些患者害怕呕吐而禁食，护士要告诉患者空腹呕吐会伤胃，指导患者少量多餐，进食细嚼慢咽，必要时餐前30min给予胃复安肌肉注射。对呕吐严重，不能经口进食者，可酌情给予肠内或肠外营养支持治疗，严格记录出入水量，评估脱水情况，必要时检查血电解质，及时补液。
保持病房整洁安静，为患者营造舒适、轻松的环境，对 爱好 音乐的患者播放自己喜欢的音乐，分散注意力，减轻化疗中的恶心呕吐，当患者出现呕吐时，给予安慰，协助患者坐起，呕吐后帮助患者漱口，及时清理呕吐物，必要时更换床单位。
遵医嘱及时准确给予止吐药物应用，必要时给予镇静药物辅助治疗[3]。
某些口服化疗药物尽可能睡前服用。
告诉患者晚上保证充足的睡眠，必要时给予小剂量镇静剂可减轻消化道
反应。
3 结 果
观察组与对照组干预前生存质量测定量表各项目比较无统计学差异(P>)，实施护理干预6个月后，两组各项目均有上升，观察组各项目得分均明显高于对照组(P<，P<)。
4 讨 论
肿瘤内科治疗的迅速发展，拓宽了肿瘤内科护理的领域和内容，这就要求护理人员及时更新知识、改变观念，积极参与和配合新技术、新疗法的临床应用，熟悉其基本原理，毒副作用的观察及处理，操作过程等，从而制定出全面的护理计划，为患者提供周到安全的护理[4]。
临床肿瘤护理学正是顺应了肿瘤学科发展的需要。本章将介绍：化学治疗患者的护理，要求能够熟练掌握化疗药物给药方法，识别化疗药物副作用，了解其作用机理，掌握化疗及其护理要点，做好化疗患者的心理护理等;学习腔内治疗患者的护理;了解免疫治疗的原理，掌握免疫制剂的保存、使用方法以及免疫治疗患者的护理;掌握化疗防护知识。化疗过程中，应注意保护血管，防止静脉炎和药物外渗引起组织损伤[5]。①使用外周静脉输液时，尽量选择前臂静脉，避开关节、肌腱、韧带，避免使用钢针。患者有上肢静脉压迫时，应采用下肢静脉输液。还应避免在24小时内被穿刺过的静脉点下方重新穿刺。②静脉冲人化疗药时，应边抽吸回血边注药，注药完毕后继续输入生理盐水或葡萄糖液，确保不发生外漏。③对刺激性较强的药物，应选用中心静脉如PICC、锁骨下静脉、颈内静脉、股静脉。④若发生药物外渗，应按化疗药物外渗处理原则及时给处理。在化疗中，要注意观察患者的病情变化，随时注意体温、脉搏、呼吸、血压、神志等变化。有否感染性疾病所致全身毒性反应，如畏寒、发热、乏力、食欲减退、体重减轻、衰竭等;以及本系统疾病的局部表现如咳嗽、咳痰、咯血、哮喘、胸痛等。有无药物毒性反应发生，如出血、呕吐、皮疹、便秘、腹泻、便血等病情变化，若有异常应及时报告医生，给予对症处理。防止胃肠道反应：用药前给镇静止吐剂，以减轻反应。本组资料显示，通过对36例肿瘤内科观察组进行护理干预，与对照组干预前生存质量测定量表各项目比较无统计学差异(P>)，实施护理干预6个月后，两组各项目均有上升，观察组各项目得分均明显高于对照组(P<，P<)。护理干预能提高肿瘤内科患者手术后的生存质量。
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【摘要】 目的：在肿瘤内科住院部，研究优质护理服务模式的运用效果。方法：在进入我院治疗的肿瘤病人中随机选取160人，随机分为对照组和观察组，对照组运用肿瘤常规护理方法进行护理;而观察组运用优质护理服务模式进行护理，主要内容有：心理干预制度、社会干预制度、术后回访制度。在经过一段时间后，将上面两组的失误率、并发症发生率、与病人家属纠纷情况、病人是否满意等各种情况进行对比。结果：观察组因为运用优质护理服务模式，所以治疗失误情况几乎没有、病人出现并发症的情况也很少、没有出现与病人家属的纠纷情况，有一定的统计学差异(P<0t05)，病人对护理工作非常满意。结论：实行优质护理服务模式，可以有效调动护理人员的工作积极性，提高护理质量，防止护理工作中出现失误，使病人达到最高满意状态。
【关键词】 优质护理;服务模式;肿瘤内科
【中图分类号】R473. 71 【文献标识码】B【 文章 编号】1005-0019(2013)12-0231-01
现阶段，各种疾病的治疗技术不断得到发展与提高，很多病人的保健要求越来越高，要求具有高水平的护理工作[l]。传统护理办法只注意针对治病人员的护理，人们显然已经不满足于这样的护理方式，为了满足人们的护理要求，依据优质护理模式，我院进行了多种多样的护理培训，依据传统护理办法，不断进行研究与开发。优质护理模式强调以人为本，注重提高护理质量，受到了病人的普遍欢迎。本文主要利用对照组和观察组的办法，研究了优质扩理服务在肿瘤内科的运用情况， 总结 如下。
1 资料与方法
一般资料
在2009年至2012年三年间，对于入住我院的160个肿瘤病人，随机分成对照组和观察组。基本情况如下：在对照组中，有62人是男性，18人是女性，病人年龄在19岁-71岁之间，年龄平均42岁，住院时间为7-90天，平均住院时间30天;在观察组中，有65人是男性，15人是女性，年龄在19岁-69岁之间，年龄平均39岁，这一组的住院时间在7天-97天之间，平均时间为35天。这两个小组的各项基本条件没有明显的差异，可以进行对比实验。
方法
对照组的护理方式不改变，依然运用传统护理方法进行常规护理;而观察组运用优质护理服务模式开展护理工作。依据国家卫生部颁发的文件精神和活动方案，以及护理工作通知，医院首先对参与观察组护理工作的人员进行了上岗培训。并以此为基础，对参加护理工作的人员进行了重新分组，调整了原来的人员分组情况，运用分层级护理办法。保证在每一个护理小组中，都有高级、中级和初级护理人员，使护理小组的人员分配更加合理。再有，要求病人和医生共同对护士的工作提出意见，加强考核工作，使护理工作不断提高质量。在平时护理中，还要落实查房制度，可以及时发觉护理工作中存在的问题，帮助护理人员及时改正。
统计学方法
在进行此次研究中，运用 Excel 及SPSS软件进行计算工作，对收集到的数据进行处理，一般采用平均数和标准差来表示，计量资料利用T检验，在P<时说明这个实验具有实际意义。
在实际工作中，认真研究两个小组的工作失误率、病人的治疗情况、病人家属的反应情况、病人的态度等。
2 结果
在运用两种护理办法进行护理过程中，各种护理指标如表1。依据表1可以看出，观察组的治疗失误率减少、病人的治疗情况获得好转、没有出现纠纷情况，病人非常满意护理工作，说明这一实验比较成功。
表1 两组患者在不同护理模式下护理状况比较(n(%))
3 讨论
在医院的日常护理工作中，传统护理模式逐步得到淘汰，而优质护理模式得到人们的认可，并逐步得到推广，现阶段，随着医疗水平的不断提高，要求护理工作必须注重以人为本，不应只关注病人的生理指标，在做好疾病护理工作的同时，还需了解病人的其他需要，如心理护理和情绪护理，尤其是肿瘤病人，好多此类型病人悲观失望，认为自己得了不治之症，将不久于人世，所以在治疗过程中不愿配合医生的治疗，因此在护理工作中要做好病人的心理疏导工作，使病人正确看待死亡。告知病人，只要积极配合医生的工作，治疗方法正确，病人是可以继续生存下去的。同时要求病人家属也要积极配合护理工作，创造良好的家庭氛围，鼓起病人生活的风帆，使病人的情绪保持平稳，有利于医生开展治疗。
通过护理人员对病人的心理工作，使病人的情绪得到了稳定，从而大量降低了各种并发症的出现，使病人治疗时间大量缩短，所以护理人员的工作非常重要，应该不再运用传统护理办法，应该积极与病人建立沟通和交流关系，利用各种形式的交谈，使病人信任护理人员，相信通过医生的治疗，自己的病情一定能够得到好转，使病人的心理更加稳定，使病人对护理人员的工作非常满意。
随着医疗技术的发展，要求医院必须具有高水平的护理工作，这和护理人员本身的素质密切相关，所以要求护理人员必须经常参加业务学习，提高自己的护理能力，主动接近病人，了解病人的需要，掌握病人的基本情况，为病人做好服务工作。本文的研究也可以证明通过提高护理人员的素质，可以有效减少病人并发症的出现，缩短住院时间，提高病人的满意度。
总之，优质护理服务模式可以大幅提高护理质量，转变护理认识，使病人得到高度满意，因此，这种服务模式应在医院大力推广。
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摘要： 肿瘤是目前威胁人类健康的重要因素。靶向肿瘤的新药与肿瘤免疫新疗法的研发如火如荼，这些研究为攻克肿瘤带来了全新的希望。但受限于患者作为研究对象的不可操控性，而实验动物与人差异巨大，目前从基础到临床的转化效率极低，肿瘤类器官的兴起为转化医学提供了全新的技术平台。从最初单个肿瘤样本类器官的成功构建，到现在建立了大规模的肿瘤类器官库，肿瘤类器官研究已经成为肿瘤基础和临床研究中的重要工具，尤其在结合基因修饰技术的基础上，对揭示肿瘤发生发展的机制、快速评估肿瘤药物与免疫细胞的治疗效果意义重大。 关键词： 肿瘤；类器官；基因修饰；新药研发；免疫疗法；临床转化 抗生素和疫苗发现以前，传染性疾病曾肆虐全球，是人类健康的头号杀手。而现今，非传染性疾病已成为健康问题的主要影响因素，其中，肿瘤更是首要致死原因。最新统计学数据预测，2018年将有超过1800万新增肿瘤病例，960万肿瘤死亡病例[1]，肿瘤所造成的巨大经济、社会负担毋庸置疑。 人类与肿瘤的斗争历史源远流长。从希波克拉底时代开始，就有对肿瘤的描述性研究，包括其生长形态、表面溃烂的形成与否等等，肿瘤（carcinoma/carcinos）在希腊语是螃蟹（crab）的意思，由此，罗马医生将carcinoma/carcinos翻译为cancer，成为癌症的最初定义。近年来，随着理论和技术的飞速发展，包括“肿瘤是不可愈合的创口”、“种子与土壤学说”、“肿瘤免疫互作四部曲”、“肿瘤放射化学药物疗法”、“肿瘤免疫治疗”等，我们对肿瘤的认识日渐深入，部分肿瘤甚至已经有了完全治愈的方法。但目前对绝大多数肿瘤，我们一方面没有有效的预防和监测手段，另一方面可以选择的治疗策略极其有限。因此，对肿瘤的研究一直是生物医药领域的核心热点。有意思的是，每年肿瘤相关研究的学术论文发表量数以万计，绝大多数肿瘤在实验室已经得到了成百上千次治愈，但能真正转化到临床应用的治疗方案却极少。美国食品与药品监管局统计发现，临床前研究具有治疗作用的新药进入临床试验后，85%在早期就被证明没有效果，而那些成功通过三期临床试验的药物，只有一半能被FDA批准进入临床应用[2]。目前肿瘤新药研究的主要工具是体外培养的肿瘤细胞和啮齿类动物（主要是小鼠）上建立的肿瘤模型，但越来越多的证据表明，小鼠与人在疾病过程中的变化及其对药物的反应性存在一定的差异[3]。此外，小鼠模型通常只能模拟人类疾病的一个阶段，无法从病因、时间和进展速度等方面再现人肿瘤发生发展的全过程，在此基础上开发的肿瘤治疗方案，并不能预测其临床应用的有效性。更重要的是，实验小鼠基因背景、生长环境、致病因素和用药处理均非常单一，自然无法应对临床多种多样肿瘤病人的复杂情况。 动物模型的局限性促使人们转向直接研究肿瘤病人标本，常用的人源肿瘤模型包括人来源肿瘤细胞系培养和免疫缺陷动物人源肿瘤组织异种移植。肿瘤细胞培养的确提供了研究特定患者肿瘤细胞特性及其对药物敏感性的机会，但并非所有肿瘤均能成功体外扩增，另外，体外单一肿瘤细胞培养使其丧失了与肿瘤微环境中其他组分的相互作用，而肿瘤微环境对肿瘤的发生发展以及对药物的反应性决定至关重要。同样，人源肿瘤组织异种移植至免疫缺陷小鼠中也存在类似的问题，一方面移植成功率较低，另一方面免疫缺陷小鼠形成的肿瘤微环境与患者体内环境相差较大，可能导致肿瘤组织发生小鼠样进化[4]。 1 类器官在肿瘤研究中的发展 近年来，组织器官3D培养技术发展迅猛。2009年，Hans Clevers实验室将单个LGR5+小肠干细胞种植于含有R-spondin1、EGF、BMP抑制剂等干细胞维持因子的基质胶中，发现干细胞增殖分化，形成了具有增殖隐窝和高分化绒毛的类小肠结构[5]。随后，该实验室在小鼠小肠干细胞成类器官技术的基础上，进一步加入Wnt3A nicotinamide、Alk抑制剂及p38抑制剂，实现了人结直肠肿瘤类器官培养[6]。同年，Eduard Batlle实验室分离出人大肠EPHB2高表达干细胞，并在体外3D培养中使单个细胞分化成为具有维持长期自我更新和多向分化潜能的大肠隐窝结构[7]。随后，包括前列腺[8, 9]、味蕾[10]、食管[11]、输卵管[12]、肝脏[13]、胰腺[14]、胃[15]、唾液腺[16]和乳腺[17]等在内的多个器官均成功在体外获得正常组织或肿瘤的类器官（图一）。由此可见，利用目前对肿瘤细胞和肿瘤微环境相互作用机制的认识，从肿瘤病人样本出发，通过加入多种细胞因子或小分子抑制剂，构建出患者特异性的肿瘤类器官，用于新药筛选和药物敏感性研究是可行的。 相比于传统2D培养和肿瘤组织异种移植，肿瘤类器官一方面构建成功率明显增高，且可长期低成本快速培养，便于基因修饰和大规模药物筛选等；另一方面，3D培养保留了肿瘤的组织特性，在研究过程中不会丢失肿瘤微环境的影响作用，为肿瘤药物研发提供更真实的环境。目前已经成功构建出包括结直肠癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌、肝癌、胃癌等在内多种组织的肿瘤类器官。常用的肿瘤类器官构建技术有两类，一种是通过诱导性多能干细胞（induced pluripotent stem cells，iPSCs）分化而来，另一种是直接来源于肿瘤组织。iPSCs来源的肿瘤类器官构建成功与否很大程度上依赖于肿瘤类型，操作更复杂，由此导致构建效率较低。此外，依靠iPSCs分化获得的肿瘤类器官也会丢失肿瘤微环境的复杂性。因此，直接通过肿瘤组织培养或干细胞分化，辅以细胞因子、肿瘤基质等补充，是肿瘤类器官研究的发展趋势。 肿瘤类器官对源肿瘤组织异质性的保存是类器官研究的核心基础。研究发现，肿瘤组织体外类器官培养可以获得大量不同特性的肿瘤类器官，单个类器官分析结果也表明同一肿瘤来源的类器官的异质性[18]。与此同时，组织化学分析发现肿瘤类器官内部即存在与源肿瘤相似的组织结构，通过原位DNA分析进一步证实类器官中同样存在源肿瘤相同的基因突变位点[18]。由此可见，肿瘤类器官在基因、转录、代谢、细胞和组织学上均较高水平地重现了其来源肿瘤的多样性和复杂性。更重要的是，体外培养过程对肿瘤类器官不会呈现明显均一化[19, 20]。但也有研究利用荧光标记不同突变体实验发现，大肠癌肿瘤类器官体外培养30-40天后，类器官会被某一种荧光标记的细胞主导，意味着培养过程中的确出现了特定突变体细胞优势生存的现象[21]。但这一现象并非体外类器官培养所独有，在体肿瘤中各类突变体也非均匀分布。由此说明肿瘤类器官确实在很大程度上模拟了在体肿瘤的各方面特性，是目前肿瘤基础研究和临床应用之间相互转换跨越的桥梁。 2 类器官在肿瘤发生发展机制研究中的应用 肿瘤的发生初始于细胞基因突变的累积，大量临床数据和实验室结果都显示正常个体内即存在大量的突变，且这些突变与年龄、生存环境、生活方式等均有一定的相关性，但并非所有的突变都会诱发肿瘤，不同组织对突变的耐受程度也不同。虽然已经有许多细胞和动物实验阐明从突变到肿瘤生成的关键因素和决定机制，由于无法监测和干预人体内肿瘤发展最初期的过程，目前对人体内肿瘤发生发展的认识还非常粗浅。类器官培养技术的兴起，为研究人体正常组织向肿瘤组织转变的过程提供了可能。 统计预测发现高达五分之一的肿瘤与感染相关[22]，虽然从感染到肿瘤的发展过程已有研究加以证明，但具体发生机制，尤其在人体内是如何进展的尚不明确。将病原体与健康组织类器官共培养，观察在感染情况下健康组织的突变起始和累积过程，评估感染作为肿瘤危险因子的相关性。如胃类器官可作为研究幽门螺旋杆菌在胃癌发生中作用机制的载体，精细观察幽门螺旋杆菌在胃上皮细胞的定植和克隆，及其对胃上皮细胞在基因、转录和蛋白水平的影响。结果显示在幽门螺杆菌注入能引起胃类器官发生强烈的炎症反应[23]，而慢性炎症与肿瘤发生有着密不可分的联系。此外，沙门氏杆菌与胆囊癌、人乳头状瘤病毒与宫颈癌、乙型肝炎病毒与肝癌等等，均可利用相应组织的类器官，研究病原体与宿主细胞之间的相互作用及致瘤机制。由于感染诱发肿瘤往往是一个长期慢性的过程，且伴随炎症的发生，因此，一方面类器官的长期稳定培养是前期基础，另一方面，在上皮细胞构建的类器官基础上，引入免疫系统和组织基质也是类器官应用的重要需求。 除了感染，肿瘤危险因素还包括年龄、家族史、物理化学诱变因素等，而这些因素诱导的突变累积是一个长期存在的过程。通过分析比较不同年龄供体来源、不同组织类器官中的突变体发现，体内的确以平均每年新增40个突变位点的速度在累积，且不同组织间突变模式相差较大，这可能是由于不同组织中细胞更新增殖水平相差较大，而细胞快速增殖过程中DNA复制为基因突变创造了先决条件[24]。值得注意的是，同一组织不同个体间突变频率和范围差异均较小，在一定程度上解释了肿瘤发生与年龄的相关性[24]。但不同个体间肿瘤发生的类型、进展速度等各不相同，因此，突变频率和突变模式并非决定肿瘤发生发展的唯一因素，而在肿瘤已经发生之后，突变累积和筛选已经完成，无法追踪到最初始的突变特性。在类器官培养健康组织的基础上，利用各种诱变因子诱导健康组织向肿瘤转化，将极大地加速对肿瘤发生过程的研究。 不管是感染、物理化学诱变剂或是年龄增长导致肿瘤发生，最终都是由于基因突变发生和累加导致正常细胞癌变。因此，结合类器官培养和基因修饰技术可以快速建立肿瘤体外模型，研究肿瘤的发生发展过程。Drost实验室第一次在正常大肠类器官中通过CRISPR技术引入常见的大肠癌突变基因，如APC、TP53、KRAS和SMAD4，研究不同突变体在初始阶段对肿瘤发生的影响[25]。结果显示，突变后的肠类器官生长不依赖于肠干细胞生长维持因子EGF、WNT、R-spondin 1和noggin等，与此同时，他们还发现APC和TP53的突变是导致染色体不稳定和形成多倍体的关键因素[25]。将基因修饰后的肿瘤类器官皮下移植至免疫缺陷小鼠可以存活，但不会发生转移。而如果将上述诱导的肠癌类器官移植在小鼠盲肠，肿瘤会向肝脏和肺部转移[26, 27]。这一现象说明肿瘤转移需要特定组织微环境的支持，也提示虽然肠癌类器官的生长不依赖于肠干细胞维持因子，这些因子在肿瘤转移过程中必不可少。 肿瘤类器官以其特性模拟人肿瘤组织、可大规模长期稳定培养、容易基因修饰、处理因素可控和表型观察便捷的特性，成为肿瘤基础研究中替代人而又超越实验动物的有力工具。此外，肿瘤类器官作为体外培养体系，非常利于结合最新技术如基因修饰、单细胞分析、高分辨率电子/光学影像等联合应用，将突破肿瘤研究完全依赖于动物实验的时间、技术瓶颈。 3 类器官在肿瘤治疗策略研究的应用 肿瘤治疗是目前生物医学领域最大、最急迫的难题之一。一方面实验室研究越来越多，另一方面新药临床转化效率却依然低下。类器官培养为肿瘤药物快速有效研发提供了新的技术平台。有研究认为肿瘤类器官敏感的药物超过80%的可能性对应的肿瘤患者对该药也敏感，而在肿瘤类器官上无治疗效果的化疗药物对该肿瘤患者也无效。 随着类器官培养技术的迅速发展，越来越多的实验室和医院开始有意识地采集肿瘤类器官及其对应的健康组织类器官，并运用合适的冻存传代方法进行大规模保存，形成类器官库。根据患者信息、组织来源、基因表型等多个方面对类器官进行归类，使之成为公共的肿瘤研究资源，用于评测抗肿瘤药物的肿瘤杀伤效果和正常组织毒副作用。最早于2011年Masahiro Inoue实验室尝试大规模采集肿瘤组织体外成球培养保存[28]，但这一培养方法无法实现正常组织的长期保存。2015年，Hans Clevers团队第一次成功构建了20个结直肠癌患者来源的肿瘤与对应正常组织类器官库[18]。利用这些类器官样本，他们发现只有WNT 拮抗剂泛素连接酶RNF43突变的肿瘤类器官表现出对WNT分泌抑制剂的敏感性[18]。同时，结合类器官的突变表型和药物筛选，他们一方面验证了已知的突变体与特定药物的相关性，另一方面还发现了多个对肿瘤具有杀伤作用的化学药物。此外，由于正常组织类器官对照的存在，在验证药物肿瘤杀伤作用的同时，也能评估其对正常组织的毒副作用，最终选择出肿瘤杀伤强、毒副作用小的化疗药物用于临床。更重要的是，这一类器官库除了用于药物筛选，还被其他项目利用，从基因组和蛋白组学对不同个体肿瘤类器官与正常组织类器官进行对比分析[29]，实现对患者肿瘤状态的精准评估，为肿瘤的个性化治疗提供参考信息。目前已有包括结直肠癌、胰腺导管腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肝癌等在内的多个组织肿瘤类器官库，尤其是结直肠癌与乳腺癌，类器官库中患者数目已达到上百个，为肿瘤新药大规模筛选和临床前研究奠定了基础。 借助于肿瘤类器官与对应健康组织类器官库的建立，同时基于肿瘤类器官对药物肿瘤杀伤效果预测的准确性，可以在制定肿瘤患者治疗策略前，一方面通过检测肿瘤类器官的突变体类型，确定可能起作用的候选药；另一方面利用肿瘤类器官对药物进行筛选，获得在类器官上对肿瘤有杀伤作用而对健康组织毒副作用较小的药物，应用于临床，真正实现肿瘤的个体化治疗。这一策略不仅适用于化疗药物的选择，更有利于免疫疗法的有效性评估。与化疗药物的普遍性杀伤不同，免疫疗法具有较高的特异性，更需要直接来源于患者的样本进行临床前检测。利用肿瘤类器官与免疫细胞共培养，可以快速有效地检测免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤作用。研究发现特定T细胞亚群与乳腺癌肿瘤类器官共培养后，可以显著性杀伤三阴性乳腺癌细胞[30]。最近，Emile E. Voest实验室利用外周血单个核细胞与肺癌或结直肠癌肿瘤类器官共培养诱导出一群肿瘤特异性T细胞[31]。进一步研究发现这群肿瘤杀伤性T细胞不会攻击正常组织类器官[31]，说明通过肿瘤类器官中的新抗原表位获得杀伤细胞用于临床肿瘤个体化免疫治疗具有很好的应用潜能。 4 展望 类器官在肿瘤研究中的应用目前尚处于起步阶段，但不管是在基础研究还是临床转化，均获得了很好的研究成果。相对于肿瘤细胞系培养和小鼠异种移植，类器官具有培养成功率高、能快速获得大规模资源库、同时可以采集对应的正常组织对照、最接近患者真实信息等多个优势，但目前类器官培养也存在许多问题亟待解决。首先虽然类器官本身去除了异种移植鼠源进化的问题，但目前3D培养用的基质胶来源于小鼠，且一些类器官培养还需要加小牛血清等动物源物质，可能对细胞性质与药物筛选过程中的反应性有未知的影响。因此，无血清培养基、非动物来源基质胶等是目前类器官研究的重点之一。此外，利用成体干细胞培养获得的类器官成分依然比较单一，血管、基质和免疫系统均缺失，也有许多研究关注于类器官中肿瘤微环境的构建。最后，目前仅仅上皮细胞源肿瘤成功构建了类器官，而非上皮细胞类肿瘤如血液细胞肿瘤是否能进行类器官培养尚且未知。虽然类器官培养在肿瘤研究中还存在一定的问题，但这一技术的确搭建了从基础到临床转化的快速通道，为肿瘤新药研究和个体化治疗提供了新的平台。 参考文献 1. Bray,F., et al., Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence andmortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin, 2018. 2. Ledford,H., Translational research: 4 ways to fix the clinical trial. Nature, (7366): p. 526-8. 3. Uhl,. and . Warner, Mouse Models as Predictors of Human Responses:Evolutionary Medicine. Curr Pathobiol Rep, 2015. 3(3): p. 219-223. 4. 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氩氦刀冷冻消融治疗肺癌，是一种物理疗法。氩氦刀冷冻治疗是新一代的肿瘤微创治疗手段，对肿瘤定位精准，通过超低冷冻将肿瘤细胞冻死，出血少，损伤小，恢复快，属于物理性治疗，对身体没有副作用。主要应用于全身各种实体肿瘤，包括肝癌、肺癌及用于癌症止痛等，减轻了患者的手术痛苦。
Mismatch-repair deficiency predicts response of solid tumors to PD-1 blockade ， Science . 2017 July 28; 357(6349): 409–413. doi: IF： 前言：肿瘤的免疫治疗最近大火，尤其是在黑色素瘤、肺癌等肿瘤中，免疫治疗的效果出奇的好。但是从肿瘤的整体来看，对肿瘤免疫治疗药物有反应的患者所占的比例却很低。那么如何在治疗前筛选出可能对免疫治疗药物敏感的患者是需要亟待解决的问题。因为免疫检查点药物是抑制PD-1和PD-L1的结合，所以目前有研究认为免疫组化检测肿瘤细胞PD-L1表达水平可以预测疗效，如果肿瘤细胞低表达PD-L1，则不建议用免疫检查点药物。2017年默克公司的免疫治疗药物keytruda，成为第一个被批准的用于跨肿瘤的治疗药物，药物适应症上写适用于MMR缺失的实体瘤。MMR成为预测PD-1治疗效果的标志物。本课题发表于science，可能为keytruda的适应症写入提供高级别证据。 MMR缺失预测PD-1抑制剂对实体瘤治疗疗效，要得出题目所述的结论，需要设计临床研究，根据入组标准选择实体瘤患者。关于新药临床实验的入组标准，推测多数新药临床实验都会选择所有目前治疗方案都无效的患者入组，所以如果证实新药有效，指南的推挤往往都不是一线方案，而是末线推荐。 根据MMR状态分组，分为MMR缺失组和MMR正常组，如何评估肿瘤的MMR状态，目前常用的检测方法为免疫组化检测MMR相关的重要蛋白表达情况。 药物干预和疗效评价：给予免疫检查点药物治疗，几个周期之后，利用RECIST标准评价化疗疗效，具体疗效分为CR、PR、SD、PD，以及客观缓解率ORR。次要终点甚至可以选用OS、DFS。 结果展示中，table 1：入组患者临床基线资料 ，Table 2：疗效评价结果、FIg 1：OS和DFS生存曲线 以上结果太单薄，肯定发不了science，最好能有点分子机制的研究，肿瘤MMR缺失后如何诱导免疫检查点药物治疗效果。 初步浏览论文摘要，基本和猜测的内容比较吻合，首先是选取12种肿瘤组织的患者，给予免疫检查点药物后，评价疗效和生存时间，然后选取一例治疗敏感的患者，从分子水平研究了初步机制。 免疫组化检测MSH2、MSH6、PMS2和MLH1蛋白表达水平。若结果显示任一蛋白完全缺失，判读为dMMR，若无蛋白缺失，则判读为pMMR。 所有入组患者之前都接受相关治疗，但一线治疗无效，疗效评估为进展的患者。最后共纳入12种肿瘤86例患者。所有患者经过检测都为dMMR状态。没有入组pMMR的患者作为对照组进行比较。 疗效评价标准为RECIST（）标准，实体瘤疗效评价标准。共有78例患者进行了疗效评价。剩余8例未行疗效评价？具体评价时间点确定？ 8例患者因为在治疗12周时，未进行影像扫描而不能评价疗效。 该研究是单纯描述性研究，没有对照组。入组患者基线特征表格并未列入正文，只是附表中可见。最重要的疗效表格列出作为table 1。但文章中图1是亮点，因为入组病例数并不是太多， 所以每一个病例的数据都展示出来 ，而不是笼统概括为table 1。首先展示了入组肿瘤类别所占比例、然后用waterfall plot的形式展示每一个病例的最大直径测量值变化情况。用swimmer plot的形式展示每一粒患者的随访时间、用药、进展及死亡情况。同预期，作者也描述了PFS和OS的变化情况，分别对中位PFS/OS、一年PFS/OS等数据有详细描述。 机制假说：PD-1可以诱导外周血肿瘤特异性T细胞增生、dMMR的肿瘤组织内含有功能性MANA特异性T细胞。MANAs：mutational-associated neoantigen 排名前五位的MMR容易缺失的肿瘤：子宫内膜癌、胃癌、小肠癌、结直肠癌和宫颈癌。
第一章：肿瘤免疫分型的起源 1.肿瘤免疫分型的由来 肿瘤的近代治疗起源于西方，可从18世纪算起。而更远的肿瘤治疗史可追溯到我国宋代。最早描述癌症的特征是《仁斋直指附遗方论》一书中 “癌者上高下深，岩穴之状，颗颗累垂……毒根深藏，穿孔透里” ，意思是说肿瘤像岩石状，有毒根深藏于体内，从这句话可以看出那时对肿瘤的外观描述，基本上与现在的肿瘤类似。人类与肿瘤的斗争已长达上千年，而始终没有取得重大进展。这是因为先前对肿瘤的研究大多集中在肿瘤细胞本身，也就是大家所认识的肿瘤生物学范畴；而随着医疗和科研水平的进步，人们认识到肿瘤异质性很大，尤其是患者之间更无从规律可循，并且肿瘤细胞可在周围环境产生变化之后发生进化，研究肿瘤细胞本身就变得困难重重。因此直到步入20世纪，人们才开始认识到要想战胜肿瘤，我们需要更强大的武器，那就是 人体自身的免疫系统 ，这样的科研导向也就促进了肿瘤免疫学这个热门研究领域的发展。 利用人体免疫系统来杀伤肿瘤 的方式最开始并不被人们看好，一方面是因为利用免疫系统治疗肿瘤的方式没有像手术、化疗那样立竿见影；另一方面是因为最开始科学家对复杂的人体免疫系统的认识并不透彻。随着人们对机体免疫系统的研究越来越深入，肿瘤免疫治疗近二十年才得以慢慢为世人所接受，其中最为引起轰动的是 2018年的诺贝尔医学奖授予了研究肿瘤免疫治疗的两位学者：Allison和Honjo 。他们分别揭示了免疫检查点CTLA-4和PD-1在肿瘤中的作用，从而为免疫治疗药物的临床应用奠定了基础。 免疫检查点抑制剂在很多肿瘤中都取得了良好的响应，这本应该是一个比较理想的结局，然而故事并没有那么简单，并且肿瘤的免疫治疗之路才刚刚开始。随着免疫检查点抑制剂投入到各种肿瘤的大型临床实验中，问题也越来越突出，那就是虽然有些肿瘤患者对免疫检查点抑制剂应答很好，但在另外很多肿瘤患者中免疫检查点抑制剂却根本没有任何疗效。同样的抗体，为什么会出现如此截然不同的结果？科学家开始研究导致这种现象的原因。 图1： 考虑到免疫检查点抑制剂主要是动员自身的免疫细胞来攻击肿瘤，那么很容易就可以想到的是会不会因为患者自身的免疫细胞的功能状态不同，从而对免疫治疗药物的应答不同呢。方向是有了，但似乎离科学家想得到的解释还有点距离。这是因为如果从整个机体的免疫系统出发，那问题就比较复杂，而且不够直接，这个问题直到免疫微环境的提出才得到更好的解决。研究者通过对多种肿瘤的肿瘤微环境分析后发现， 每一种肿瘤，甚至每一位患者的肿瘤浸润免疫细胞都存在差异 ，于是就有研究者根据免疫细胞浸润的特点将肿瘤大致分为 “冷”肿瘤 和 “热”肿瘤 ， 前者肿瘤中浸润的免疫细胞少以及较多比例的是免疫抑制性细胞（Treg,MDSC），对免疫治疗应答反应弱；后者肿瘤中浸润着较多的激活性免疫细胞（CD8+T,Th1），能对免疫治疗药物产生较好的应答反应。 2.肿瘤免疫分型分子机制 “冷”“热”肿 瘤概念的提出是 肿瘤免疫分型的雏形 ，而如果想进一步的理解免疫分型，人们就迫切需要知道究竟是什么原因会引起不同患者肿瘤免疫微环境如此大的差异。 众所周知，人体免疫系统是一个整体，其包括中枢免疫器官胸腺、骨髓以及外周免疫器官淋巴结、脾脏等，它们是各种免疫细胞的驻扎地，还需要淋巴管、血管等完成免疫细胞到局部组织的运输工作。肿瘤中很少有淋巴管，而血管含量丰富。那是不是肿瘤血管的含量是引起免疫细胞浸润的不同呢？答案是否定的，因为血管丰富的肿瘤反而浸润更多的抑制性免疫细胞，促进肿瘤的生长。故事说到这，就需要一些免疫学知识做支撑。 免疫细胞的定向迁徙除了受血管和淋巴管影响外，还需要一类重要的免疫分子：趋化因子以及趋化因子受体。如果将血管比作马路， 趋化因子就是信号灯，它们掌控着各种免疫细胞的走向 。 图2： 科学家通过研究发现，正是 肿瘤中各种趋化因子和趋化因子受体的种类以及含量不同，才会引起不同患者肿瘤浸润免疫细胞的巨大差异 。一些肿瘤细胞也因此利用免疫系统的这个特点，从而释放促进抑制性免疫细胞浸润的趋化因子，并高表达对应的趋化因子受体来吸引抑制性免疫细胞的浸润，从而有利于自身的生长。 第二章：肿瘤免疫分型的全面揭示 1.肿瘤三大免疫分型的提出 肿瘤免疫分型的理念被提出了，但科研不是哲学，光是理念是远远不够的，研究者需要用数据说话。 肿瘤浸润的免疫细胞肿瘤虽多，但大体可以分为两种，一种是可以发挥杀伤肿瘤作用的免疫细胞，如：NK, NKT, CD8+ T细胞；另一类则是发挥抑制免疫细胞杀伤肿瘤功能的细胞，如：Treg, Th1, Th2, M1, M2； 这些免疫细胞中功能最重要的就是T细胞，因为无论是何种形式的免疫细胞调控网络最后都需要T细胞的参与，而且目前各种免疫检查点抑制剂主要也是作用于T细胞来发挥抗肿瘤功能，因此揭示肿瘤浸润的T细胞功能是最重要的。 图3： 对肿瘤免疫分型的研究有很多，其中 比较受研究者广泛认可的就是肿瘤的三大免疫分型： “免疫浸润型” 、 “免疫排斥型” 、 “免疫沙漠型” 。研究者通过对肿瘤组织进行免疫组化染色后发现这三类显著的差异，在“免疫浸润型”肿瘤中，CD8+T细胞可以浸润到肿瘤内部；“免疫排斥型”肿瘤中，虽然也有较高的CD8+T细胞浸润程度，但都是集中在肿瘤外围；而“免疫沙漠型”肿瘤中很少有CD8+T细胞的浸润。 图4： 进一步的研究发现，“免疫浸润型”肿瘤内部表达较高的 MHCI 类分子 ，而另外两种类型的肿瘤中却MHCI分子的表达情况明显降低；此外，“免疫排斥型”的肿瘤外围表达较高的 细胞表面糖蛋白丝氨酸蛋白酶(FAP) ，这个基因主要负责塑造细胞外基质，可调控肿瘤外周形成一层厚厚的基质，从而阻断免疫细胞的浸润。 2.肿瘤免疫分型的量化 三大肿瘤免疫分型的提出为研究者提供了更加确切的证据，但同时也引出一个问题，就是对于很多患者来说被诊断出肿瘤时都已经是晚期；而且如果对每一位患者都进行组织切片，从而进行免疫组化染色来进行肿瘤分型是不切合实际的。因此，研究者在一个大型卵巢肿瘤队列中将数字病理和转录组数据分析进行结合，开发了一种机器学习方法来揭示肿瘤的分子分类和描述肿瘤免疫表型。通过使用随机森林的算法，研究者开发出了一个基于 157个特征基因的分类器 ，根据患者这些基因的表达情况，对患者进行肿瘤免疫特征分类。 图5： 3.影响肿瘤免疫分型的分子机制 “免疫浸润型”的肿瘤细胞表达较高水平的MHCI类分子而低表达FAP基因；而“免疫排斥型”的肿瘤细胞的MHCI类分子明显降低却高表达FAP基因。那么这两种机制有什么关联呢？哪一种才是引起不同肿瘤免疫特征的始动因素？研究者通过分析这两条路径的上下游调控机制，发现 无论是MHCI类分子还是FAP均受一个重要免疫分子的调控，那就是 TGFβ 。原来，肿瘤细胞为了逃脱T细胞的攻击，可以借助肿瘤抑制性免疫细胞(Treg,M2)产生TGFβ，后者一方面可以和肿瘤细胞上的受体结合，下调MHCI类分子；一方面可以和成纤维细胞上的受体结合上调FAP的表达，从而产生胶原蛋白形成厚厚的基质层包围在肿瘤周围，以排斥杀伤性免疫细胞的浸润。 图6： 第三章：肿瘤免疫分型的应用 说完了肿瘤免疫分型的基础知识，那么接下来我就介绍一些最近有关 肿瘤免疫分型的高分文章 ，希望能起到抛砖引玉的效果，引起大家进一步的思考。 应用1：m6A分子调控肿瘤免疫分型 近些年，肿瘤m6A修饰的调控机制也是研究的热门方向。热点碰撞会产生怎样的化学反应呢，下面首先介绍一篇发表在Molecular Cancer (IF:) 的一篇文章，篇名为：m 6 A regulator -mediated methylation modification patterns and tumor microenvironment in filtration characterization in gastric cancer。 图7： 在开始讲解m6A和肿瘤免疫分型的联合分析之前，我先来介绍一些m6A的背景知识。这篇文章首先确定了21个m6A调节因子，包括8个Writers、2个Erasers和11个Readers。图7介绍的是这些分子的细胞分布和基本功能，简单来说m6A是对RNA的一种可逆的修饰方式，依靠Writers对RNA进行修饰，Readers进行m6A修饰信息的读取，当完成特定使命后又可以依靠Erasers对m6A修饰进行删除。 图8： 下面开始讲解这篇文章的主要内容，作者首先根据 m6A调控因子的表达对患者进行分类 ，随后发现这种分类和肿瘤免疫分型有很高的相似度 。于是作者就研究了肿瘤的m6A修饰和免疫分型的关系。最后发现依靠m6A特征基因算出的m6Ascore值在“免疫浸润型”、“免疫排斥型”、“免疫沙漠型”患者中的得分存在明显差异（图8A）。随后在抗PD-L1队列（IMvigor210）和抗PD-1队列（GSE78220）中，低m6Ascore的患者都具有显著的临床疗效(图8B)，并且显著的延长了生存率。此外，低m6Ascore患者的PD-L1明显高表达，这表明在对抗PD-1/L1免疫治疗中有潜在的反应。 总之， 这项研究基于21个m6A调节因子，区分了三个不同的m6A甲基化修饰模式，这三种模式具有明显不同的TME细胞浸润特性。 并且不同的m6A修饰模式之间的mRNA转录组差异与m6A和免疫相关的生物途径显著相关。作者建立了m6A score评分系统来评估每个胃癌患者的m6A修饰模式，从而在预测免疫治疗结果方面具有重要价值。 应用2：单细胞测序揭示卵巢癌免疫特征 单细胞测序是近几年兴起的一项革命性技术，它赋予了研究者在单个细胞水平研究各种细胞功能机制的能力。同样作为近些年高分文章中的常用技术，单细胞测序揭示肿瘤免疫分型会有什么样的惊喜呢，下面我就介绍一篇发表在Cancer cell (IF:) 杂志上的一篇文章，篇名为：Single-cell dissection of cellular components and interactions shaping the tumor immune phenotypes in ovarian cancer 图9： 此研究首先对15名卵巢癌患者的肿瘤样本进行scRNA-seq（图9A），根据已知的细胞类型的标记物来定义细胞类型。结果表明，从整体看不同免疫分型的患者肿瘤细胞差异较大，同一免疫类型的肿瘤细胞能聚类到一起，不同免疫分型的肿瘤细胞差异较大（图9B）；此外，基质细胞（图9C）和免疫细胞（图9D）类型虽然在患者之间转录层面差异不大，但其相对分布情况差异很大，并且与肿瘤的免疫分型并没有明确关联。 文章进一步研究了肿瘤内在特征是否影响免疫浸润模式。分析结果显示，排斥型和浸润型的肿瘤之间没有显著的肿瘤细胞转录差异，但在排斥型和浸润型组合与沙漠型肿瘤之间有29个基因表达显著差异。对于这个结论我认为为排斥型和浸润型应该也有比较大的差异，只是单细胞测序需要制备单细胞悬液，可能破坏了这种结构。因而，用单细胞空间转录组进一步解析这两种免疫分型下的肿瘤细胞功能会更有意义，尤其是揭示免疫排斥型最外周的基质细胞层的特征将会为治疗这类患者提供更直接的参考价值。 基因集合富集分析显示，这些基因主要与增殖途径有关，它们的鉴定是由三种具有增殖分子亚型的沙漠型肿瘤所驱动的。另一方面，浸润型和排斥型肿瘤细胞在干扰素应答通路中显著富集，这主要是由编码主要组织相容性复合体(MHC)I类和II类加工和呈递的基因驱动的。此外，文章还观察到浸润型和排斥型肿瘤细胞中氧化磷酸化途径显著富集。 图10： 最后，作者为了总结这些观察结果，总结出了一个模型，在这个模型中，不同的成分和肿瘤、免疫和间质间的潜在串扰可能会形成不同的肿瘤免疫表型（图10）。模型中，TME中有免疫功能的肿瘤(包括浸润型和排斥型肿瘤)有许多不同于沙漠型肿瘤的共同特征。表达CX3CR1配体的内皮细胞和周细胞也可能参与浸润型和排斥型肿瘤中CX3CR1 肿瘤相关巨噬细胞的募集。浸润型和排斥型肿瘤之间也存在重要差异。在T细胞浸润型肿瘤中，浸润程度可能受到两个因素的影响：浸润型肿瘤细胞呈现出CXCL16的高表达，这可能与CXCR6+T细胞向肿瘤上皮的募集有关；此外，浸润型肿瘤中IL1 CAFs丰富，其可能通过CXCL12/ 14促进CXCR4的表达从而进一步募集T细胞。 这项研究通过 对15个临床卵巢癌患者的单细胞RNA测序分析，深入剖析了TME中不同的细胞、功能表型及其动态相互作用，使肿瘤免疫分型的特征更加丰富。 文章结果强调了可能形成肿瘤免疫表型的潜在分子机制，并可能为改善癌症免疫治疗的临床获益提供了治疗策略。 总结和展望 近些年，关于 肿瘤免疫分型 的机制探索无论是在临床研究还是基础科学研究中都是 炙手可热的方向 ，其产生的研究成果也非常有利于进行临床肿瘤免疫治疗药物的转化。 本文系统的梳理了 肿瘤免疫分型的来源、发展和应用 ，但只是窥全豹之一斑，仍然有很多细节需要大家自行补充。我是做肿瘤免疫基础研究的，近几年，发自内心体会到如今只简单的做经典的基因功能调控机制已很难再冲击高分文章，只有着手于具有潜在的临床应用价值的研究成果才能在如今科研浪潮下拔得头筹，而肿瘤免疫分型的研究正是符合了科研工作者的各种想象。 当然如果你并不是想发高分文章，只是想水几篇SCI，那么做一些较简单的肿瘤免疫分型也是不二选择。但从2021年已经发表的生信文章中可以看出，我们已很难再见到只分析纯肿瘤生物学特征的文章，将近90%的肿瘤生信思路文章或多或少都会联合免疫特征进行分析。如果之前你还不能意识到这个问题，那么阅读完此文的你就抓紧学习肿瘤免疫分型吧，相信在不久的将来也能发表一篇不错的肿瘤免疫分型相关的SCI论文。 [参考文献] Nagarsheth N, Wicha MS, Zou W. 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(注*者为通讯作者)1. 李进,胡宏远,赵亚南.正常妊娠血管紧张素转换酶的变化.笫二军医大学学报, 1989,10(5) :. Jin Li,Yanan Zhao,Hongyuan influence of normotensive pregnancy on serum angiotensin converting enzyme activity. J Med Coll PLA 1990,5(1):. ．李进,胡宏远,赵亚南.妊高症血管紧张素转换酶的活性.中华妇产科杂志, 1991,26(1):. 李进,胡宏远.血管紧张素转换酶与妊高症.国外医学妇产科分册1991, (6):. 李进,赵亚南,苗志军.盆腔动脉栓塞化疗后组织耐受性研究.中华妇产科杂志, 1993,28(1) :．Jin Li, Hongyuan Hu, Yanan Zhao. Angiotensin converting enzyme activity in pregnancy induced Obstet Invest 1992,3(3):．Jin Li, Ya-nan Zhao,Zi-jun Miao. Tissue tolerance to pelvic TACE with cisplatin-lipiodol suspension. Gynecol Oncol 1993,50:. 李进,刘玉兰,沙金燕.肿瘤坏死因子与干扰素协同抗卵巢癌作用的研究.中华妇产科杂志,1994,29(11):. 宋岩峰,赵亚南,李进,等.淋巴因子激活杀伤的快速激活及其临床应用.中华妇产科杂志,1994,9(6):．赵亚南,陈有梅,李进，等.微波治疗生殖器尖锐湿疣的疗效.中国光电医学, 1994,3(1):. 李进,惠宁,朱玲仙,等.肿瘤坏死因子、干扰素与化疗药物联合作用在体外对卵巢癌细胞株生长的影响.中华肿瘤杂志, 1995,17(6):. 李进,孔宪涛,钱其军.ICE诱导肿瘤细胞的凋亡.中国肿瘤生物治疗杂志, 1996,3(4):. 李进,孔宪涛,赵亚南.肿瘤坏死因子诱导肿瘤细胞产生氧自由基.笫二军医大学学报, 1998,19(1):.袁巧玲,李进,赵亚南.肿瘤坏死因子、更生霉素、干扰素联合应用对卵巢癌裸鼠模型的协同作用.现代妇产科进展, 1998,7（1）：.惠宁,李进,戎霖.肿瘤坏死因子、干扰素与化疗药物对肿瘤细胞超微结构的影响.笫二军医大学学报, 1998,19(3):. Jin Li, Xiantao Kong,Qijun influence of ICE expression on the phenotype of overian cancer J Biother Cancer,1999, 2（2）:. 李进,孔宪涛,钱其军.ICE凋亡基因逆病毒载体的构建及对卵巢癌生物学特性的影响.中华妇产科杂志, 1999,34(2):.李进,田建民,王昭梅，等.盆腔动脉栓塞化疗治疗妇科肿瘤.笫二军医大学学报2000,21（2）．路红社, 李进, 王雅杰, 薛春燕, 查名宝肿瘤标志物CA242对恶性肿瘤辅助诊断的价值第二军医大学学报, 2000年 11期20. Jin Li, Yin Sun, Alan Garen*. Immunization and immunotherapy for cancers involving infection by a human papillomavirus in a mouse mode. PNAS, 99(25):16232–16236;.张文，胡夕春，陆洪芬，施达仁，李进.甲磺酸伊马替尼治疗不能切除和/或转移的胃肠道间质瘤的临床分析。中国癌症杂志2003，13（5）：448－452。22.胡夕春, 李进.乳腺癌内科治疗进展.现代实用医学, 2004年 05期23.李进， 大肠癌分子靶向治疗。中国癌症杂志2004，14（5）：415－41824.李进、王坤、徐崇锐。Erlotinib治疗晚期非小细胞肺癌的综合研究。循证医学。2004，4（4）199－20225.李进，孙颖，Masako chen，李锋，Alan Garen。 VII因子-SEA融合蛋白的抗肿瘤效果。中华肿瘤杂志, 2005,27(8):.胡夕春、郭海宜、扬新苗、李进。乳腺癌肝转移患者预后的多因素分析。中国癌症杂志2005，15（5）：438－44127.李 进, 左云霞, 陈治宇,等。92例晚期大肠癌生存分析。临床肿瘤学杂志 2005，10（6）23-2628.李 进, 张文, 陈治宇,等。复发转移性结直肠癌的化疗进展。实用肿瘤杂志 2005，20（6）．王佳蕾，洪小南，唐惟瑜，郭晔，李进*。吉西他滨联合顺铂治疗头颈部癌52例分析。中华肿瘤杂志, 2005,27(9):．胡夕春, 郭海宜, 赵欣闵, 王中华, 杨新苗, 刘向锦, 李进* 。丝裂霉素加顺铂治疗难治性晚期乳腺癌. 临床肿瘤学杂志 2006; 11(8):．李进。复发转移结直肠癌的化疗进展《BMJ中文版》2006，9：增刊：71-76。32．李进。单克隆抗体联合依立替康在结直肠癌治疗中的应用。《中华肿瘤杂志》, 2006,28(10):. Biyun Wang, Jiade J Lu, Xuejun Ma, Ye Guo, Hongfen Lu, Xiaonan Hong, Jin Li*. Combined chemotherapy and external beam radiation for stage IE and IIE natural killer T-cell lymphoma of nasal cavity. Leukemia and Lymphoma, 48(2):396-402: ．于惠，洪小南，李进*，彭丽萍.侵袭性非霍奇金淋巴瘤的预后分析。 中华肿瘤杂志. 2007 Jun;29(6):461-3。35. Guo Y, Lu JJ, Ma X, Wang B, Hong X, Li X, Li J*.Combined chemoradiation for the management of nasal natural killer (NK)/T-cell lymphoma: Elucidating the significance of systemic Oncol. 2008 Jan;44(1):. Jun Cao, Yunxia ZUO, Fangfang Lv, Zhiyu Chen, Jin LI.* Primary Small Intestinal Malignant Tumors- Survival analysis of 48 postoperative patients. J Clin Gastroenterol, 2008 Feb；42（2）：. Wang J, Li J*, Hong X, Tang W, Hu X, Wang B, Gu Y. Retrospective case series of gemcitabine plus cisplatin in the treatment of recurrent and metastatic nasopharyngeal Oncol. 2008 May;44(5): B, Zhang W, Hong X, Guo Y, Li J*. Phase I dose-escalating study of 24-h continuous infusion of 5-fluorouracil in combination with weekly docetaxel and cisplatin in patients with advanced gastric cancer. Cancer Chemother Pharmacol. 63：2 (2009), . Wu X, Li Z, Yao M, Wang H, Qu S, Chen X, Li J, Sun Y, Xu Y, Gu J. Identification and characterization of a novel peptide ligand of Tie2 for targeting gene therapy. Acta Biochim Biophys Sin. 2008 Mar;40(3):. Yang X, Cai Y, Zhao X, Wang Z, Hong X, Shen Z, Ou Z, Li J, Hu X. Biweekly docetaxel-containing chemotherapy may be the optimal schedule. Anti-Cancer Drugs. 2008;19(4):. Guo HY, Zhao XM, Li J, Hu XC. Primary non-Hodgkin’s lymphoma of the breast: eight-year follow-up experience. Int J Hematol . Li J*, Yin J, Zhu X, Liu Y, Cao J, Lu F, Zuo Y. Phase I dose-escalating study of S-1 in combination with oxaliplatin for patients with advanced and/or metastatic colorectal cancer. Anticancer Drugs. 2008 Aug;19(7):. Lei N, Shen FB, Chang JH, Wang L, Li H, Yang C, Li J*, Yu oncolytic adenovirus expressing granulocyte macrophage colony-stimulating factor shows improved specificity and efficacy for treating human solid Gene Ther. 2009;16(1):. Gui XH, Qiu LX, Zhang HF, Zhang DP, Zhong WZ, Li J*, Xiao 309 T/G polymorphism is associated with lung cancer risk among J Cancer. 2009 Mar . Qiu LX, Shi J, Yuan H, Jiang X, Xue K, Pan HF, Li J*, Zheng -1,377 G/A polymorphism is associated with cancer susceptibility: evidence from 10,564 cases and 12,075 Genet. 2009 May;125(4):431-5. Epub 2009 Feb . Chang J, Zhao X, Wu X, Guo Y, Guo H, Cao J, Guo Y, Lou D, Yu D, Li J*. A Phase I study of KH901, a conditionally replicating granulocyte-macrophage colony-stimulating factor: armed oncolytic adenovirus for the treatment of head and neck cancers. Cancer Biol Ther. 2009 Apr;8(8):676-82.
乳腺癌是严重威胁妇女生命的常见恶性肿瘤，近年来其发病率呈逐年上升趋势，在某些大成市中已占妇女恶性肿瘤的首位［1］. 早期诊断与治疗，早期发现复发与转移，对乳腺癌的预后有重要意义. 肿瘤标志物癌胚抗原（CEA）可见于乳腺癌组织细胞表面，细胞表面糖蛋白（CA153）是目前乳腺癌的首选肿瘤标志物. 本研究应用放射免疫分析方法检测CEA和CA153在乳腺癌中的表达，探讨两者在乳腺癌发生发展中的作用，为乳腺癌的临床诊断和治疗提供一个辅助手段. 1对象和方法 对象随机收集吉林省人民医院2006年间原发性乳腺癌40例，均行改良乳腺癌根治术，并经病理诊断. 其中乳腺浸润性导管癌20例，乳腺小叶癌15例，髓样癌5例，全部为女性，年龄23~78(平均49)岁. 对照组：乳腺良性疾病20例，其中经病理诊断为小叶增生8例，乳腺纤维腺瘤12例，亦全部为女性，年龄16~72(平均47)岁. 两组病例术前均未行放化疗. 年龄经检验(P>). 方法采集患者空腹静脉血3 mL尽快分离血清，置-80℃冰冻保存待检，用放射免疫分析方法检测血清中CEA和CA153含量，血清CEA试剂盒由潍坊三维生物工程集团有限公司生产，CEA血清正常参考值为15 μg/L, CA153检测亦采用放射免疫分析法(IRMA)，血清CA153试剂盒由Centocor公司生产，正常值20 U/mL，按说明书操作. 结果判断： 以试剂盒给定的阳性界值，CEA为15 μg/L. CA153为20 U/mL，高于正常值为阳性. 组织学分级： 采用BloomRichardson系统Nottingham改良方案［2］，将分化程度从高到低分为Ⅰ, Ⅱ, Ⅲ级. CEA和CA153联检中如果有一项为阳性者即为阳性病例. 统计学处理： 计量数据以x±s表示，组间比较采用t检验；两组阳性率之间用χ2检验. 2结果 乳腺癌组和对照组CEA和CA153表达的比较乳腺癌组CEA 的血清含量及阳性率分别为(±) μg/L和，对照组CEA含量及阳性率分别为(±) μg/L和0. 乳腺癌组CA153的血清含量及阳性率分别为(±) U/mL和，对照组中，乳腺小叶增生有1例呈阳性，但其血清值小于 U/mL，其余均小于参考值，乳腺癌组和对照组此两项指标比较均有统计学意义（P<)，表1. 乳腺癌患者血清中CEA和CA153表达与组织学分级，肿瘤大小及腋窝淋巴结转移的关系见表1乳腺癌Ⅲ级分化组CEA和CA153含量及阳性率均高于Ⅰ级分化组(P<)，肿瘤>5 cm组的CEA和CA153含量高于2~5cm组和<2 cm组(P<)，淋巴结转移组CEA和CA153含量及阳性率高于无转移组(P<). 表1乳腺癌患者血清CEA和CA153表达与组织学分级、肿瘤大小及腋窝淋巴结转移的关系 略 乳腺癌患者血清中CEA表达与CA153表达的关系乳腺癌患者血清中CEA阳性组CA153含量高于CEA阴性组(P<)，CEA阳性组的CA153阳性率亦高于CEA阴性组(P<)，表2. 表2乳腺癌患者血清中CEA表达与CA153表达的关系 略 3讨论 肿瘤标志物目前日益广泛应用于肿瘤的诊断，临床监测，判断疗效及愈后等方面. 乳腺癌肿瘤标志物中以CEA和CA153使用的较为广泛［3］. CEA是一种非特异性肿瘤标志物，属于肿瘤细胞表面的结构抗原，是一种具有人类胚胎抗原特异决定族的酸性糖蛋白，是从腺癌和胚胎结肠粘膜组织中分离的辅助诊断指标［4］，但其特异性较差，除结肠癌外，还可见于乳腺癌，胰腺癌，肺癌等，可作为肿瘤普查筛选的指标之一. 肿瘤相关抗原CA153最早发现于乳腺癌细胞，是位于细胞膜上的一种分子量较大的粘液样糖蛋白，相对分子质量300~450 ku，包括一个膜区，一个细胞内区和一个富含糖基的细胞外区，由抗人乳脂球膜抗体115D8和DF3所识别，存在于多种腺癌内，如乳腺癌，肺癌，卵巢癌及胰腺癌［5］，当细胞癌变时，由于糖基转化酶被激活，引起细胞膜上蛋白酶和唾液酸酶活性增高，细胞骨架破坏，CA糖类抗原增多并从癌细胞膜上分离出来［6］，向血液中释放，可作为肿瘤标志物应用于肿瘤的辅助诊断，疗效监测和转移复发的判定，当乳腺癌发生肝转移，尤其是骨转移时CA153含量会显著升高，阳性率可达100%［7］，EssmannSeboth等［8］曾报道有CA153检测比临床及影像检查早48 mo发现乳腺癌转移复发的病例，因此它对乳腺癌的动态追踪、判断复发转移有一定价值. 本研究结果表明，CEA和CA153与乳腺癌的发生、发展以及转移有一定相关性，联合检测这些指标对乳腺癌的早期诊断和愈后判断有一定临床意义. 【参考文献】 ［1］ 张天泽，徐光炜主编，肿瘤学［M］. 天津： 天津科学技术出版社，1996:. ［2］ Page DL, Ellis IO, Elston CW. Histologic grading of breast cancerLets doit (editorial)［J］. Am J Clin Pathol, 1995,103:123. ［3］ 孙龙安，李龙，林钢主编. 医学特种检验与实验室诊断［M］. 北京： 人民军医出版社：2001:153. ［4］ , Haglund C, Ruberts PJ. Comperison of a new tumor marker CA242 with CA191CA50 and Carcinoembryorni cantigen (CEA) Indigertive tract disease ［J］. Br J Cancer, 1991,63(4):636-640. ［5］ 万文徽,李吉友. 肿瘤标志的临床应用［J］. 中华医学检验杂志, 1997,20(1):49. ［6］ Haglund C, Lundin J, Kuusela D, et al. Ca242 a new tumor marker for pancreatic cancer［J］.Br J Cancer,1994,70:487. ［7］ 陈智周，范振符，杨剑,等. 肿瘤标记物CA153的免疫放射分析及临床应用［J］. 中华肿瘤杂志，1998，20（2）：125. ［8］ EssmannSeboth D, Fuchs I, Jakesz R, et al. CA153 in the post operative follow up of breast cancer patients. In: Klapdor R, tumor diagnosis: application, clinical relevance, research trends［M］. New York: W Zuckschwerdt Verlag, 1994:158-159.
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血清肿瘤标志物联合检测在肺癌诊断中的问题综论文
【 摘要 】 目的 探讨血清肿瘤标志物癌胚抗原（CEA）、细胞角蛋白19片段（CYFRA21-1）、神经元特异性烯醇化酶（NSE）、鳞状细胞癌相关抗原（SCCA）联合检测在肺癌诊断中的临床应用价值。方法 68例肺癌患者为肺癌组， 65例健康体检者为对照组， 采用微粒子化学发光法检测血清中CEA、CYFRA21-1、NSE、SCCA含量， 并比较肿瘤标志物单独或联合检测肺癌的灵敏度、特异度和准确度。结果 肺癌组血清CEA、CYFRA21-1、NSE、SCCA含量均明显高于对照组（P<）， 4种肿瘤标志物联合检测的灵敏度为81%， 准确度为86%， 明显高于单独检测， 差异具有统计学意义（P<）。结论 血清CEA、CYFRA21-1、NSE、SCCA检测在肺癌诊断中具有临床应用价值， 联合检测可提高诊断的灵敏度和准确度， 且具有较好的特异度， 有助于提高肺癌的检出率。
【关键词】 肺癌；肿瘤标志物；联合检测
目前， 肺癌的发病率和死亡率均位于我国恶性肿瘤之首[1]。肺癌早期发现和治疗具有重要的临床意义。血清肿瘤标志物不仅可用于肿瘤诊断， 并且对肿瘤分期、疗效及预后判断有重要的临床价值[2]， 但单项检测肿瘤标志物具有局限性， 本文通过检测CEA、CYFRA21-1、NSE、SCCA这4种肿瘤标志物在肺癌患者血清中的表达， 探讨肿瘤标志物在肺癌诊断中的应用价值及联合检测的意义。现报告如下。
1 资料与方法
1. 1 一般资料 选择2011年7月～2013年12月在本院住院治疗的肺癌患者68例为肺癌组， 男39例， 女29例， 平均年龄（±）岁， 经病理组织学检查确诊为鳞癌的27例， 腺癌24例， 小细胞肺癌17例， 同期健康体检者65例为对照组， 男37例， 女28例， 平均年龄（±）岁。两组一般资料比较， 差异无统计学意义（P>）， 具有可比性。
1. 2 检测方法 采集受检者清晨空腹静脉血4 ml， 及时分离血清， 采用微粒子化学发光法， 用深圳新产业PLUS200仪器及配套试剂检测CEA、CYFRA21-1、NSE、SCCA水平， 严格按仪器标准操作规程及试剂说明书操作， 检测当日室内质控均再控。正常参考区间分别为CEA 0～5 ng/ml， CYFRA21-1 0～7 ng/ml， NSE 0～10 ng/ml， SCCA 0～ ng/L。
1. 3 阳性判定标准 单项检测时以结果大于正常参考区间上限为阳性， 联合检测时4种肿瘤标志物中有一项为阳性即判定为阳性。
1. 4 统计学方法 采用统计软件进行数据分析。计量资料以均数±标准差（ x-±s）表示， 组间比较采用t检验；计数资料以百分率（%）表示， 组间比较采用χ2检验。以P<为差异有统计学意义。按照标准公式计算肿瘤标志物对肺癌诊断的灵敏度、特异度和准确度。灵敏度=真阳性/（真阳性+假阴性）×100% ；特异度=真阴性/（真阴性+假阳性）×100%；准确度=（真阳性+真阴性）/（真阳性+假阳性+真阴性+假阴性）×100%。
2 结果
2. 1 4种血清肿瘤标志物含量比较 肺癌组血清CEA、CYFRA21-1、NSE、SCCA含量均明显高于对照组， 差异均有统计学意义（P<）。见表1。
2. 2 不同病理组织类型肺癌患者4种血清肿瘤标志物阳性率比较 CEA在肺腺癌中的阳性率高于鳞癌和小细胞肺癌（P<）；cyfra21-1在3种肺癌中的阳性率均较高， p="">）；NSE在小细胞肺癌中的阳性率高于鳞癌和腺癌（P<）；SCCA在鳞癌中的阳性率高于腺癌和小细胞肺癌（P<）。4项联合检测的阳性率均高于单项检测。见表2。
2. 3 4种肿瘤标志物单项和联合检测用于诊断肺癌的灵敏度、特异度和准确度 4种肿瘤标志物单独用于诊断肺癌时， 灵敏度最高的是CYFRA21-1（56%）， 最低的.是CEA （29%）， 4种指标联合检测后灵敏度可达81%， 4种肿瘤标志物联合检测的灵敏度、准确度均明显高于各项单独检测， 差异有统计学意义（P<）。联合检测后特异度略有下降， p="">）。见表3。
3 讨论
肺癌是一种恶性肿瘤。近年来， 虽然临床肿瘤诊断和治疗学有着很大的进展， 但肺癌的死亡率仍然居高不下[3]， 肺癌的诊断除影像学、细胞学和组织病理学以外， 肿瘤标志物的检测也是一种主要方法。肿瘤标志物主要是指在血液、体液及组织中可检测到的与肿瘤相关的物质， 这些物质达到一定的水平时能揭示某些肿瘤的存在， 肿瘤标志物在肿瘤发生明显影像学改变之前就可以通过血清学方法检测出来， 为肿瘤的早期诊断、早期治疗提供了一个新的途径。由于肺癌组织病理的多样性， 同种病理组织细胞的异质性和肿瘤生物学行为的复杂性， 多种肿瘤标志物联合检测不失为一种能有效提高肺癌检出率的手段[4]。
CEA属于非器官特异性肿瘤相关抗原， 也是最早被发现的肿瘤标志物之一， 在肿瘤的发生和转移过程中有十分重要的作用[5]。肿瘤状态时， 癌细胞分泌CEA进入血液和淋巴循环， 因此肿瘤患者血清中CEA含量可见不同程度的升高。本研究表明， 肺癌患者血清CEA水平明显高于健康对照组， 并且在肺腺癌中的阳性率达到75%， 在鳞癌和小细胞肺癌中的阳性率较低， 分别为26%和24%， 因此CEA可作为肺腺癌的辅助性诊断指标之一。
NSE是一种糖酵解酶， 为烯醇化酶的同工酶， 存在于中枢、周围神经组织和神经外胚层起源的恶性肿瘤中， 小细胞肺癌是一种神经内分泌起源的肿瘤， NSE作为小细胞肺癌的血清肿瘤标志物具有较高的敏感度和特异度[6]。本研究结果显示NSE在小细胞肺癌中的阳性率为71%， 在鳞癌和腺癌中的阳性率较低， 分别为22%和25%， 也证明了NSE在鳞癌和腺癌的诊断中意义较低， 可作为小细胞肺癌的辅助性诊断指标之一。
CYFRA21-1是细胞角蛋白19的片段， 为正常及恶性的上皮细胞支架蛋白， 主要分布在单层上皮细胞， 在上皮组织来源的肿瘤组织中的含量明显增高， 是非小细胞肺癌较敏感的肿瘤标志物[7]。本研究观察到CYFRA21-1在肺鳞癌中的阳性率为78%， 其次是肺腺癌， 阳性率为54%， 在小细胞肺癌中的阳性率很低， 与文献报道一致。
SCCA为鳞状细胞癌相关抗原， 是用单克隆技术从肿瘤相关抗原TA4提纯出的一个糖蛋白片段， 本研究观察到SCCA在肺鳞癌中的阳性率为67%， 在腺癌和小细胞癌中的阳性率均较低。
本研究结果显示4种肿瘤标志物在肺癌患者血清中的含量均明显高于健康对照组， 差异具有统计学意义（P<）， 表明这4种肿瘤标志物的检测在肺癌的临床诊断中均有一定的应用价值。但单项检测的阳性率均不高， CEA仅在肺腺癌中阳性率较高， NSE可作为小细胞肺癌的辅助性诊断指标之一， CYFRA21-1在肺鳞癌中的阳性率较高， SCCA是具有较好特异度的鳞癌标志物。而这4种肿瘤标志物联合检测后在各组织类型的肺癌中均具有较高阳性率。研究也表明， 它们作为单一诊断指标应用于临床具有一定的特异性， 但灵敏度和准确度均不理想， 联合检测后提高了灵敏度和准确度， 有利于肺癌的早期诊断和治疗。
参考文献
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浅析在胃结肠肿瘤中肿瘤标志物的诊断价值论文
【摘要】 目的: 探讨肿瘤标志物（TM）癌胚抗原（CEA）、甲胎蛋白（AFP）、糖类抗原CA724（CA724）、糖类抗原CA199（CA199）在胃结肠肿瘤诊断中的应用价值. 方法: 应用电化学发光免疫法测定106例胃结肠肿瘤、111例胃结肠良性病、92例正常对照血清中CEA, AFP,CA724和 CA199水平，通过ROC曲线分析和逐步logistic回归结果的ROC曲线下面积（AUC），对TM单独及不同组合方式的敏感性、特异性、Youden指数和阳性似然比/阴性似然比进行比较分析. 结果: 各TM在胃结肠肿瘤组的浓度显著高于胃结肠病良性病组和正常对照组. 胃结肠良性病胃结肠恶性肿瘤中，逐步 Logistic回归法模拟变量的AUC高于单一TM的AUC. CA724,CEA,CA199联合应用的敏感性、Youden指数、阳性似然比/阴性似然比最高. 结论: 基于logistic 回归的ROC分析可以改善诊断的准确性. 在胃结肠肿瘤的鉴别诊断中，CA724,CEA及CA199联合分析是较好组合.
【关键词】 胃肿瘤 结肠肿瘤 癌胚抗原 甲胎蛋白类 糖类抗原CA724 糖类抗原CA199 诊断
0引言
近年来，越来越多的肿瘤标志物(tumor marker，TM)已在胃肠道肿瘤的筛查和辅助诊断方面显示了其应用价值，但如何能使多种TM合理使用以达到最佳的效果仍是目前临床诊断急需解决的问题. 我们分析了胃结肠肿瘤中癌胚抗原(CEA)、甲胎蛋白(AFP)、糖类抗原CA724(CA724)和糖类抗原CA199(CA199)的分布，同时应用ROC曲线［1-4］和 Logistic回归［3-4］评价上述单个指标和不同组合对胃结肠肿瘤的诊断能力.
1对象和方法
对象
收集住院胃结肠恶性肿瘤106（男61，女45）例，平均年龄（31～88）岁. 其中胃癌47(男29，女18)例，平均年龄（38～82）岁；低分化型11例；中分化型27 例；高分化型9例；结肠癌59(男32，女27)例，平均年龄（31～88）岁；Dukes A，B，C，D期 分别为9，16，23，11例. 所有病例均经内窥镜检查、手术及病理检查确诊. 另选临床明确诊断的胃结肠良性病变组111（男82，女29）例，平均年龄（21～72）岁. 其中消化性溃疡58例，溃疡性结肠炎53例. 正常对照组92（男55，女37）岁，平均（16～83）岁，各项体检指标均正常，肝肾功能正常，无心、肺疾病，无胃肠道病变. 全自动电化学发光免疫分析仪Elecsys 2010及配套试剂（德国罗氏公司）.
方法
术前或放化疗前抽取患者空腹静脉血4 mL. 凝固后以3000 r/min离心5 min，分离上清液，电化学发光免疫分析检测血清AFP,CEA,CA724和 CA199，正常参考值分别为< mg/L，< mg/L，<×103 U/L，<35×103 U/L.
统计学处理：对各组患者TM的浓度分布进行 KS正态性检验. 计算 TM中位浓度及百分位数(P25 和 P75)并进行 KruskalWallis和MannWhitney U检验；用绘制ROC曲线并进行逐步Logistic回归，分析TM单一和联合检测对胃结肠肿瘤的鉴别诊断价值.
2结果
正态性检验对4个TM在各组患者中的统计学分布进行正态性检验(KolmogorovSminov test)，Z=～<，属非正态分布，以下统计学处理均使用非参数检验(nonparametic tests).
各组TM浓度除AFP(χ2=)在3组之间无统计学差别之外， 其余3个TM在3组之间差异有统计学意义(χ2=～，P=～). CEA，AFP，CA724和 CA199在各组中依次升高（表1）. 表1各组血清肿瘤标志物浓度［略］
在各组阳性率按参考值，胃结肠肿瘤患者的4种TM的测定结果与正常对照组相比有统计差异（P<，表2）. 表2CEA，AFP，CA724及CA199在各组中的阳性数及阳性率［n（略）］
胃结肠肿瘤组、胃结肠良性病组Logistic回归和 ROC曲线
胃结肠恶性肿瘤组与胃结肠良性病组血清CEA,AFP,CA724和 CA199单一变量的 ROC曲线TM的ROC曲线下面积分别为CEA：(95％可信区间：～, P<)；CA724:(～，P<)；CA199:(～，P<)；afp:，p>，图1)，统计显示无差异.
逐步Logistic回归法和模拟变量的ROC曲线运用软件逐步回归计算出胃结肠恶性肿瘤组与胃结肠良性病组血清AFP，CEA，CA724及CA199的 Logistic回归方程，AFP被剔除（P>，P 表示根据CEA，CA724和 CA199联合推测胃结肠恶性肿瘤发生的概率）. P= ex / ex＋1；x= + ×ln CEA + ×ln CA724＋ ×ln CA199. 用逐步Logistic回归建立模型，通过模型中的概率值(PRE)来拟合ROC曲线（图1）. 单一TM和逐步Logistic回归曲线联合三种TM预测概率的AUC如表3所示，当4种TM单独检测时，CEA的AUC最大，CA724次之，AFP最小，而逐步Logistic回归模型中（剔出AFP）联合3种TM的AUC要大于各项TM单项检测的AUC. 表3单一肿瘤标志物和逐步Logistic回归曲线联合三种肿瘤标志物预测概率的AUC（略）
评价参数根据 ROC曲线和逐步 Logistic回归，计算出各指标的敏感性、特异性、Youden指数(敏感性+特异性-1)和阳性似然比/阴性似然比（表4）. 联合分析：以CA724为基本指标，在此基础上与AFP，CEA，CA199指标联合分析，按任一指标超过“界值”即定为胃结肠肿瘤，CA724，CEA，CA199的Youden指数、阳性似然比/阴性似然比最高，并兼顾了较高的敏感性和特异性. 其余指标的联合方式虽然特异性有所上升，但敏感性等其余参数明显下降. 表4肿瘤标志物的联合分析对胃结肠肿瘤的诊断效率（略）
3讨论
CEA，AFP，CA724和 CA199对胃结肠恶性肿瘤的诊断均有一定的临床价值［5］. CEA是传统的肿瘤相关抗原，在消化道各种肿瘤中均可升高，且结果可靠稳定，缺点是特异性不高；在非肝脏来源的胃结肠肿瘤中，AFP浓度升高不到21%；CA724属糖蛋白类癌胚胎抗原，其浓度上升与肿瘤分期(如Dukes分级)有关；CA199在多种消化道腺癌中升高［5－8］.
ROC曲线以良、恶性胃结肠病为研究对象，以敏感性对假阳性率(1-特异性)作曲线，是敏感性和特异性的综合反映. 本文通过绘制ROC曲线，并比较不同TM的.AUC，同时按照AUC原则提供“界值”，以保证最大限度地区别胃结肠良性病与胃结肠恶性肿瘤［4］. 用逐步Logistic回归拟合最佳曲线时，AFP（P>）预测价值相对较小而被剔除. 这样得到的ROC曲线可以从几何意义上直观地反映模型拟合情况，通过曲线下面积定量反映Logistic模型的拟合效果，以此更好地对模型优度与实际资料的符合情况进行评价［1-3］. 本文方程拟合的优度和预测效果比较理想，其预测概率ROC曲线的AUC为.
目前TM应用尚有不足之处，如用单项指标判别，漏诊率较大，在肿瘤筛查和早期诊断中有一定的局限性，但联合检测可以在一定程度上弥补［4-9］. 本文中TM组合，与单一项目比较，灵敏度呈上升趋势，特异性呈下降趋势，而Youden指数增加，以A724+CEA+CA199组合最佳. 因此对肿瘤患者进行适当的TM联合检测是十分必要的［9］. 联合分析的价值大小可用逐步Logistic回归分析来衡量［8］. 因AFP对诊断胃结肠肿瘤价值较小，未进入回归模型，其余三个指标则进入Logistic回归模型，此结果与两组间TM浓度分析结果相吻合（如表1所示）. AUC和Youden指数能综合反映TM的诊断能力，因此我们通过ROC曲线，以Youden指数最大为原则，首先重新设定界值，在此基础上进行单一指标和多指标的联合分析，得出CA724是胃结肠肿瘤研究中的最佳单一指标，多项联合分析以CA724+CEA+CA199为最好，与逐步Logistic回归建立模型结果一致. 然而，本文logistic回归拟合模型的效果有待在有病理学组织检查为标准的更大患者人群中验证. 至于它评价胃结肠肿瘤外科治疗、化疗、放疗的效果、判断预后［6］、肿瘤转移情况以及能否单独用作疗效评估［1,9-10］，还需作进一步研究.
【参考文献】
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1.传统抗肿瘤药物[2]根据目前临床上使用的抗肿瘤药物的作用机理，可以大致将其分为四类：直接作用于 DNA，破坏其结构和功能的药物；干扰 DNA 合成的药物；抗有丝分裂的药物；基于肿瘤生物学机制的药物。 直接作用于 DNA 的药物 烷化剂类作用机制。 从有机化学的角度看，烷化剂和 DNA 之间的反应，实质是亲核取代反应。 烷化剂上有较好的离去集团，能在体内形成缺电子的活泼中间体或其他具有活泼亲电性集团的化合物 ，DNA 中含有富电子的集团(如氨基、巯基、羟基、羧基、磷酸基等)，在和 DNA 反 应时，烷化剂或通过生成正碳离子的途径与 DNA 发生 SN2 反应，或直接和 DNA 按 SN1 的方式进行烷基化，从而影响或破坏 DNA 的结构和功能，使 DNA 在细胞增殖过程中不能发挥作用。 金属铂络合物作用机制。 顺铂络合物进入肿瘤细胞后水解成水合物，该水合物在体内与 DNA 的两个鸟嘌呤碱基 N7 位络合成一个封闭的五元螯合环， 从而破坏了两条多聚核苷酸链上嘌呤基和胞嘧啶之间的氢键，扰乱了 DNA 的正常双螺旋结构，使其局部变性失活而丧失复制能力。 反式铂络合物则无此作用。 博来霉素类作用机制。 博来霉素类抗肿瘤药物是一种天然存在的糖肽类抗肿瘤抗生素，它直接作用于肿瘤细胞的 DNA，使 DNA 链断裂和裂解，最终导致肿瘤细胞死亡。 干扰 DNA 合成的药物 作用机制干扰 DNA 合成的药物又称为抗代谢抗肿瘤药物，通过抑制 DNA合成中所需的叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷代谢途径，从而抑制肿瘤细胞的生存和复制，导致肿瘤细胞死亡。 药物分类叶酸拮抗物、嘧啶拮抗物、嘌呤拮抗物 抗有丝分裂的药物作用机制：药物干扰细胞周期的有丝分裂阶段 （M 期）， 抑制细胞分裂和增殖。 在有丝分裂的中期细胞质中形成纺锤体，复制后的染色体排列在中间的赤道板上，到有丝分裂的后期，这两套染色体靠纺锤体中的微管及马达蛋白的相互作用向两极的中心体移动。 抗有丝分裂药物作用于细胞中的微管，从而阻止了染色体向两极中心体的移动，抑制肿瘤细胞的分裂和增殖[3]。有丝分裂抑制剂与微管蛋白有很强的亲和力，这些抑制剂大多数是从高等植物提取的天然产物及衍生物。2.新型抗肿瘤药物传统抗肿瘤药物都是通过影响 DNA 合成和细胞有丝分裂而发挥作用的，这些肿瘤药物的作用比较强，但缺乏选择性，毒副作用也比较大。 人们希望能提高抗肿瘤药物的靶向性，高度选择地打击肿瘤细胞而不伤害正常组织。随着生命科学学科的发展，有关肿瘤发生和发展的生物学机制逐渐被人们所认识，抗肿瘤药物的研究开始走向靶向合理药物设计的研究途径，产生了一些新的高选择性药物。药物分类及作用机制：靶向药物。 从抗肿瘤药物靶向治疗的角度看，可将其分为三个层次：第一层次：把药物定向地输入到肿瘤发生的部位，如临床上已采用的介入治疗，这是器官水平的靶向治疗，亦称为被动靶向治疗。第二个层次：利用肿瘤细胞摄取或代谢等生物学上的特点，将药物定位到要杀伤的肿瘤细胞上，即细胞靶向，它带有主动定向的性质。如利用瘤细胞抗原性质的差异，制备单克隆抗体(单抗[4])与毒素、核素或抗癌物的偶联物，定向地积聚在肿瘤细胞上，进行杀伤，效果较好[6]。第三个层次：分子靶向，利用瘤细胞与正常细胞之间分子生物学上的差异，包括基因、酶、信号传导、细胞周期、细胞融合、吞饮及代谢上的不同特性， 将抗癌药定位到靶细胞的生物大分子或小分子上，抑制肿瘤细胞的生长增殖，最后使其死亡。血管抑制剂药物的发展。 肿瘤生长必须有足够的血液供应，在癌发展和转移的过程中新的血管生长是必要的条件[3]。 新的血管生成涉及到多种环节， 例如在血管内皮基底膜降解时金属蛋白酶活性增加。血管内皮细胞增殖、重建新生血管及形成新的基底膜时有许多生长调节 因 子 参 与 ， 包 括 纤 维 生 成 因 子 (FGF)、 血 管 内 皮 细 胞 生 长 因 子(VEGF)、血小板源性生长因子(PDGF)、血管生成素(Angiogenin)及转化生长因子(TGF)。 它们能促进新生血管的生成，使 DNA 合成增加。 另有一些调节因子能抑制血管内皮的生长，如血管抑素、 内皮抑素、干扰素 α 和干扰素 γ 等。 针对上述不同的环节及有关靶点，已研发出多种血管生成抑制剂，例如对金属蛋白酶有抑制作用的 Marimastat，抑制血管内皮生长的内皮抑素 Endostatin，抑制整合蛋白识别的 Vitaxin 抗体及非特异性抑制剂反应停等。 此类新药进入临床试用的已有数十种，对多种肿瘤及肿瘤转移显示出治疗效果，它们与常用抗癌药合用时能提高疗效，但其确切疗效仍需临床验证的最后报告。3.抗肿瘤药物的发展前景 靶向抗肿瘤药物将继续不断发展（多药耐药）逆转剂MDR（耐药性）是导致肿瘤化疗失败的最重要的原因，是肿瘤化疗的一大难点，因此寻找发展 MDR（多药耐药）逆转剂是非常必要的，或者加用两种或更多种抗肿瘤靶向药物可能会进一步提高传统细胞毒化疗方案的抗肿瘤效果[4]。 抗肿瘤转移药物临床诊断的肿瘤患者大约有 50%以上的已经发生了转移，而大部分癌症患者最后都死于转移，因此研究开发抗肿瘤转移药，如肿瘤转移多肽抑制剂、肿瘤细胞水解酶抑制剂也是必须的。 吕彦恩等人通过对 IL-2 基因修饰的细胞毒 T 淋巴细胞抗肿瘤效应的研究得出如下结论：IL-2 基因转染的 CTL 过继回输，可直接杀伤和诱导激活机体特异性抗肿瘤免疫反应，使体内抗肿瘤效果显著增强，有效抑制实验性肺转移瘤的生长[5]。 基因治疗2002 年 10 月 7 日诺贝尔生理、医学奖授予的发现项目是：“细胞程序性死亡”是由基因控制的。 这项发现使得人们认识到，随着基因导入系统、基因表达的可控性的深入研究以及更好更多的治疗基因的发现，人们可以通过导入野生型抑癌基因、自杀基因、抗耐药基因及反义寡核苷酸、肿瘤基因工程瘤菌等来治疗癌症[3]。 基因治疗将会成为综合治疗恶性肿瘤一种极为有效的方法。4.总结传统抗肿瘤药物虽然作用比较强，但是特异性较差，毒副作用较大， 因此， 它在今后的抗肿瘤药物市场中所占比列将会日益下降；同时，具有靶向功能的抗肿瘤药物在今后很长一段时间内将占据市场很大的份额；而基因治疗手段还需要进一步研究。
Mismatch-repair deficiency predicts response of solid tumors to PD-1 blockade ， Science . 2017 July 28; 357(6349): 409–413. doi: IF： 前言：肿瘤的免疫治疗最近大火，尤其是在黑色素瘤、肺癌等肿瘤中，免疫治疗的效果出奇的好。但是从肿瘤的整体来看，对肿瘤免疫治疗药物有反应的患者所占的比例却很低。那么如何在治疗前筛选出可能对免疫治疗药物敏感的患者是需要亟待解决的问题。因为免疫检查点药物是抑制PD-1和PD-L1的结合，所以目前有研究认为免疫组化检测肿瘤细胞PD-L1表达水平可以预测疗效，如果肿瘤细胞低表达PD-L1，则不建议用免疫检查点药物。2017年默克公司的免疫治疗药物keytruda，成为第一个被批准的用于跨肿瘤的治疗药物，药物适应症上写适用于MMR缺失的实体瘤。MMR成为预测PD-1治疗效果的标志物。本课题发表于science，可能为keytruda的适应症写入提供高级别证据。 MMR缺失预测PD-1抑制剂对实体瘤治疗疗效，要得出题目所述的结论，需要设计临床研究，根据入组标准选择实体瘤患者。关于新药临床实验的入组标准，推测多数新药临床实验都会选择所有目前治疗方案都无效的患者入组，所以如果证实新药有效，指南的推挤往往都不是一线方案，而是末线推荐。 根据MMR状态分组，分为MMR缺失组和MMR正常组，如何评估肿瘤的MMR状态，目前常用的检测方法为免疫组化检测MMR相关的重要蛋白表达情况。 药物干预和疗效评价：给予免疫检查点药物治疗，几个周期之后，利用RECIST标准评价化疗疗效，具体疗效分为CR、PR、SD、PD，以及客观缓解率ORR。次要终点甚至可以选用OS、DFS。 结果展示中，table 1：入组患者临床基线资料 ，Table 2：疗效评价结果、FIg 1：OS和DFS生存曲线 以上结果太单薄，肯定发不了science，最好能有点分子机制的研究，肿瘤MMR缺失后如何诱导免疫检查点药物治疗效果。 初步浏览论文摘要，基本和猜测的内容比较吻合，首先是选取12种肿瘤组织的患者，给予免疫检查点药物后，评价疗效和生存时间，然后选取一例治疗敏感的患者，从分子水平研究了初步机制。 免疫组化检测MSH2、MSH6、PMS2和MLH1蛋白表达水平。若结果显示任一蛋白完全缺失，判读为dMMR，若无蛋白缺失，则判读为pMMR。 所有入组患者之前都接受相关治疗，但一线治疗无效，疗效评估为进展的患者。最后共纳入12种肿瘤86例患者。所有患者经过检测都为dMMR状态。没有入组pMMR的患者作为对照组进行比较。 疗效评价标准为RECIST（）标准，实体瘤疗效评价标准。共有78例患者进行了疗效评价。剩余8例未行疗效评价？具体评价时间点确定？ 8例患者因为在治疗12周时，未进行影像扫描而不能评价疗效。 该研究是单纯描述性研究，没有对照组。入组患者基线特征表格并未列入正文，只是附表中可见。最重要的疗效表格列出作为table 1。但文章中图1是亮点，因为入组病例数并不是太多， 所以每一个病例的数据都展示出来 ，而不是笼统概括为table 1。首先展示了入组肿瘤类别所占比例、然后用waterfall plot的形式展示每一个病例的最大直径测量值变化情况。用swimmer plot的形式展示每一粒患者的随访时间、用药、进展及死亡情况。同预期，作者也描述了PFS和OS的变化情况，分别对中位PFS/OS、一年PFS/OS等数据有详细描述。 机制假说：PD-1可以诱导外周血肿瘤特异性T细胞增生、dMMR的肿瘤组织内含有功能性MANA特异性T细胞。MANAs：mutational-associated neoantigen 排名前五位的MMR容易缺失的肿瘤：子宫内膜癌、胃癌、小肠癌、结直肠癌和宫颈癌。
您好，可以的+
只能说~你可以去在（世界肿瘤研究、亚洲肿瘤科病例研究）等等这样的期刊去找些范文参考