武汉碧海蓝天
浅析在胃结肠肿瘤中肿瘤标志物的诊断价值论文
【摘要】 目的: 探讨肿瘤标志物（TM）癌胚抗原（CEA）、甲胎蛋白（AFP）、糖类抗原CA724（CA724）、糖类抗原CA199（CA199）在胃结肠肿瘤诊断中的应用价值. 方法: 应用电化学发光免疫法测定106例胃结肠肿瘤、111例胃结肠良性病、92例正常对照血清中CEA, AFP,CA724和 CA199水平，通过ROC曲线分析和逐步logistic回归结果的ROC曲线下面积（AUC），对TM单独及不同组合方式的敏感性、特异性、Youden指数和阳性似然比/阴性似然比进行比较分析. 结果: 各TM在胃结肠肿瘤组的浓度显著高于胃结肠病良性病组和正常对照组. 胃结肠良性病胃结肠恶性肿瘤中，逐步 Logistic回归法模拟变量的AUC高于单一TM的AUC. CA724,CEA,CA199联合应用的敏感性、Youden指数、阳性似然比/阴性似然比最高. 结论: 基于logistic 回归的ROC分析可以改善诊断的准确性. 在胃结肠肿瘤的鉴别诊断中，CA724,CEA及CA199联合分析是较好组合.
【关键词】 胃肿瘤 结肠肿瘤 癌胚抗原 甲胎蛋白类 糖类抗原CA724 糖类抗原CA199 诊断
0引言
近年来，越来越多的肿瘤标志物(tumor marker，TM)已在胃肠道肿瘤的筛查和辅助诊断方面显示了其应用价值，但如何能使多种TM合理使用以达到最佳的效果仍是目前临床诊断急需解决的问题. 我们分析了胃结肠肿瘤中癌胚抗原(CEA)、甲胎蛋白(AFP)、糖类抗原CA724(CA724)和糖类抗原CA199(CA199)的分布，同时应用ROC曲线［1-4］和 Logistic回归［3-4］评价上述单个指标和不同组合对胃结肠肿瘤的诊断能力.
1对象和方法
对象
收集住院胃结肠恶性肿瘤106（男61，女45）例，平均年龄（31～88）岁. 其中胃癌47(男29，女18)例，平均年龄（38～82）岁；低分化型11例；中分化型27 例；高分化型9例；结肠癌59(男32，女27)例，平均年龄（31～88）岁；Dukes A，B，C，D期 分别为9，16，23，11例. 所有病例均经内窥镜检查、手术及病理检查确诊. 另选临床明确诊断的胃结肠良性病变组111（男82，女29）例，平均年龄（21～72）岁. 其中消化性溃疡58例，溃疡性结肠炎53例. 正常对照组92（男55，女37）岁，平均（16～83）岁，各项体检指标均正常，肝肾功能正常，无心、肺疾病，无胃肠道病变. 全自动电化学发光免疫分析仪Elecsys 2010及配套试剂（德国罗氏公司）.
方法
术前或放化疗前抽取患者空腹静脉血4 mL. 凝固后以3000 r/min离心5 min，分离上清液，电化学发光免疫分析检测血清AFP,CEA,CA724和 CA199，正常参考值分别为< mg/L，< mg/L，<×103 U/L，<35×103 U/L.
统计学处理：对各组患者TM的浓度分布进行 KS正态性检验. 计算 TM中位浓度及百分位数(P25 和 P75)并进行 KruskalWallis和MannWhitney U检验；用绘制ROC曲线并进行逐步Logistic回归，分析TM单一和联合检测对胃结肠肿瘤的鉴别诊断价值.
2结果
正态性检验对4个TM在各组患者中的统计学分布进行正态性检验(KolmogorovSminov test)，Z=～<，属非正态分布，以下统计学处理均使用非参数检验(nonparametic tests).
各组TM浓度除AFP(χ2=)在3组之间无统计学差别之外， 其余3个TM在3组之间差异有统计学意义(χ2=～，P=～). CEA，AFP，CA724和 CA199在各组中依次升高（表1）. 表1各组血清肿瘤标志物浓度［略］
在各组阳性率按参考值，胃结肠肿瘤患者的4种TM的测定结果与正常对照组相比有统计差异（P<，表2）. 表2CEA，AFP，CA724及CA199在各组中的阳性数及阳性率［n（略）］
胃结肠肿瘤组、胃结肠良性病组Logistic回归和 ROC曲线
胃结肠恶性肿瘤组与胃结肠良性病组血清CEA,AFP,CA724和 CA199单一变量的 ROC曲线TM的ROC曲线下面积分别为CEA：(95％可信区间：～, P<)；CA724:(～，P<)；CA199:(～，P<)；afp:，p>，图1)，统计显示无差异.
逐步Logistic回归法和模拟变量的ROC曲线运用软件逐步回归计算出胃结肠恶性肿瘤组与胃结肠良性病组血清AFP，CEA，CA724及CA199的 Logistic回归方程，AFP被剔除（P>，P 表示根据CEA，CA724和 CA199联合推测胃结肠恶性肿瘤发生的概率）. P= ex / ex＋1；x= + ×ln CEA + ×ln CA724＋ ×ln CA199. 用逐步Logistic回归建立模型，通过模型中的概率值(PRE)来拟合ROC曲线（图1）. 单一TM和逐步Logistic回归曲线联合三种TM预测概率的AUC如表3所示，当4种TM单独检测时，CEA的AUC最大，CA724次之，AFP最小，而逐步Logistic回归模型中（剔出AFP）联合3种TM的AUC要大于各项TM单项检测的AUC. 表3单一肿瘤标志物和逐步Logistic回归曲线联合三种肿瘤标志物预测概率的AUC（略）
评价参数根据 ROC曲线和逐步 Logistic回归，计算出各指标的敏感性、特异性、Youden指数(敏感性+特异性-1)和阳性似然比/阴性似然比（表4）. 联合分析：以CA724为基本指标，在此基础上与AFP，CEA，CA199指标联合分析，按任一指标超过“界值”即定为胃结肠肿瘤，CA724，CEA，CA199的Youden指数、阳性似然比/阴性似然比最高，并兼顾了较高的敏感性和特异性. 其余指标的联合方式虽然特异性有所上升，但敏感性等其余参数明显下降. 表4肿瘤标志物的联合分析对胃结肠肿瘤的诊断效率（略）
3讨论
CEA，AFP，CA724和 CA199对胃结肠恶性肿瘤的诊断均有一定的临床价值［5］. CEA是传统的肿瘤相关抗原，在消化道各种肿瘤中均可升高，且结果可靠稳定，缺点是特异性不高；在非肝脏来源的胃结肠肿瘤中，AFP浓度升高不到21%；CA724属糖蛋白类癌胚胎抗原，其浓度上升与肿瘤分期(如Dukes分级)有关；CA199在多种消化道腺癌中升高［5－8］.
ROC曲线以良、恶性胃结肠病为研究对象，以敏感性对假阳性率(1-特异性)作曲线，是敏感性和特异性的综合反映. 本文通过绘制ROC曲线，并比较不同TM的.AUC，同时按照AUC原则提供“界值”，以保证最大限度地区别胃结肠良性病与胃结肠恶性肿瘤［4］. 用逐步Logistic回归拟合最佳曲线时，AFP（P>）预测价值相对较小而被剔除. 这样得到的ROC曲线可以从几何意义上直观地反映模型拟合情况，通过曲线下面积定量反映Logistic模型的拟合效果，以此更好地对模型优度与实际资料的符合情况进行评价［1-3］. 本文方程拟合的优度和预测效果比较理想，其预测概率ROC曲线的AUC为.
目前TM应用尚有不足之处，如用单项指标判别，漏诊率较大，在肿瘤筛查和早期诊断中有一定的局限性，但联合检测可以在一定程度上弥补［4-9］. 本文中TM组合，与单一项目比较，灵敏度呈上升趋势，特异性呈下降趋势，而Youden指数增加，以A724+CEA+CA199组合最佳. 因此对肿瘤患者进行适当的TM联合检测是十分必要的［9］. 联合分析的价值大小可用逐步Logistic回归分析来衡量［8］. 因AFP对诊断胃结肠肿瘤价值较小，未进入回归模型，其余三个指标则进入Logistic回归模型，此结果与两组间TM浓度分析结果相吻合（如表1所示）. AUC和Youden指数能综合反映TM的诊断能力，因此我们通过ROC曲线，以Youden指数最大为原则，首先重新设定界值，在此基础上进行单一指标和多指标的联合分析，得出CA724是胃结肠肿瘤研究中的最佳单一指标，多项联合分析以CA724+CEA+CA199为最好，与逐步Logistic回归建立模型结果一致. 然而，本文logistic回归拟合模型的效果有待在有病理学组织检查为标准的更大患者人群中验证. 至于它评价胃结肠肿瘤外科治疗、化疗、放疗的效果、判断预后［6］、肿瘤转移情况以及能否单独用作疗效评估［1,9-10］，还需作进一步研究.
【参考文献】
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粉红猪大大
胃癌的治疗到目前为止，效果仍不够满意。这一方面由于胃癌发病原因尚不清楚，不能在其发病前加以预防；另一方面是多数病例确诊时已属中、晚期病人，疗效自然欠佳。因此早期诊断仍是提高胃癌治疗效果的关键。 一、手术治疗 为目前治疗胃癌的主要方法，也是可能治愈进展期胃癌的手段。因此对胃癌的手术治疗应采取积极态度，只要病人全身情况允可无明确的远处转移时均应施行剖腹手术。 （一）各种手术的选择 1.根治性切除术也称为治愈性切除。即将胃癌的原发病灶，连同部分组织及其相应的区域淋巴结一并切除，临床上不残留任何癌组织。又因其区域淋巴结清除的范围不同，而分为不同的四种根治术：未将第一站淋巴结完全清除的称R.术式：将第一站淋巴结完全清除为R1术式，同样清除全部第二站考，试大网站收集或第三站淋巴的，称为R2或R3术式，又可根据淋巴结转移程度与淋巴结清除范围的关系，区分为绝对根治与相对根治二种，绝对根治是指淋巴结清除超越转移淋巴结第一站以上，如第一站淋巴结有转移，施行R2或R3根治，即谓绝对根治。如仅作R1手术，虽然临床上也无残存转移淋巴结，但只能认为是相对根治。 一般根治性胃大部切除的范围，应包括原发病灶在内的胃近侧或远侧的2／3～3／4、全部大小网膜、肝胃和胃结肠韧带及结肠系膜前叶、十二指肠第一部分以及胃的区域淋巴结。有时胃体癌为了清除贲门旁、脾门、脾动脉周围淋巴结，须行全胃及胰体、尾与脾脏一并切除的扩大根治术。癌肿累及横结肠或肝脏左叶等邻近脏器时，也可作连同该受累脏器的根治性联合切除术。 由于扩大根治术的手术死亡率和术后并发症的发生率高，所以应严格掌握手术适应证，如无选择的将全部胃癌均施行扩大根治术，并不能提高胃癌的生存率。一般认为胃体部癌、弥漫浸润性癌及已有第二站淋巴结转移的胃窦部原则上应作扩大根治术。 关于早期胃癌的手术问题，以往均主张作R2术式。近年来。随着早期胃癌病例的不断增多，手术经验的日益丰富，积累了较多的临床资料。发现单发病变的早期胃癌其生存率不但显著地较多发病变为高，而且全部病例的复发率也较低，仅％，且绝大多数的复发病例均是病变侵入粘膜下层伴有淋巴转移的早期胃癌。另外其复发的形式也多是血行转移至肺及肝。另一值得注意的是不论癌肿是否已侵入粘膜下层的单发病变，三种不同的手术方式――R0、R1、R2的生存率无甚差异，所以认为早期胃癌的手术方式，粘膜内癌应作R1术式，粘膜下癌作R2手术；小于2厘米的息肉状粘膜内癌，作癌肿局部切除或R0术式已完全足够。 2.姑息性切除 对姑息性切除也存着在不同意见。一种意见认为姑息性切除只能解除幽门梗阻、出血、疼痛以缓解症状，而不能延长生命。因此，剖腹发现癌肿不能根治时，如无上述并发症者即放弃切除手术。多数认为，有不少手术时认为是姑息切除的胃癌病人术后存活5年以上，甚至5年生存率可达11％左右。国内统计胃癌姑息性切除生存率达％。在各种不同原因作姑息切除病例中，以切端残留癌的疗效，其次为胃周围浸润，再次为残留转移淋巴结与肝转移，而以腹膜种植为最差。因此，对癌肿切除应采取积极态度，更不要轻易的将某些可根治病例作一简单的姑息切除，使某些病人失去治愈的机会。所以，即使已有超出根治切除范围的转移，只要患者全身情况许可，癌肿局部可能切除时，仍应积极争取姑息性胃部分切除术。至于姑息全胃切除则一般不主张，因为死亡率和并发症发生率均较高。 3.短路手术 如癌肿不能切除而有幽门梗阻可作胃空肠吻合术，解除梗阻，使病人能够进食以改善全身营养状况及创造条件接受其他药物治疗。 （二）术前准备 胃癌患者一般情况较差，术前争取在短期内给予改善，以期提高对手术的耐受力。晚期胃癌病人常有脱水、贫血、营养不良。幽门梗阻和胃内潴留的现象，所以术前均应进行适当准备，给予少量多次输血、血浆等，以纠正贫血和低蛋白症。胃癌并发幽门梗阻者常有水电解质紊乱，应给纠正。术前三天开始每晚用温盐水洗胃以减轻炎症和粘膜水肿，对术后胃肠吻合口的愈合及预防伤口感染均有帮助。对老年患者，术前应特别注意检查心肺功能情况。在胃体或胃大弯侧癌肿，估计有切除部分横结肠可能时，术前应作好肠道准备。 二、其他治疗方法 胃癌的治疗虽以手术治疗为主，但对进展期胃癌的疗效并不令人满意，早期胃癌的手术疗效虽较好，但对某些病例也可采取非手术的方法治愈，因此应积极探索其他治疗方法。以及以手术治疗为主的综合治疗方案，以提高疗效。 （一）早期胃癌的内窥镜下治疗 由于内窥镜技术不断发展，以及人们对早期胃癌的认识日益深化，发现病变小于2厘米，浸润仅及粘膜的早期胃癌显著增加，使某些类型的早期胃癌在内窥镜下进行治疗成为可能，目前使用的方法有两种，一是对某些隆起性病变作息肉切除术，另一种方法用激光治疗，一般用氩染料及血卟啉。 从理论上讲，早期胃癌的根治性内窥镜下治疗，须具备两个条件，一是肿瘤无淋考试，大网站收集巴及远处转移，另是能将癌组织完全消灭。从分析统计大量的有关早期胃癌的资料后，认为适于作局部治疗的早期胃癌如下。 1.绝对指证 ①灶性癌；②小于3厘米的Ⅱа型早期胃癌；③小于2厘米的胃炎样早期胃癌（均无淋巴结转移）。 2 .相对指证 ①估计淋巴转移率极低的早期胃癌，如微小癌或不论大小的胃炎样早期胃癌；此型癌的淋巴转移率仅％；②拒绝手术者或不宜作手术的早期胃癌。 由于内窥镜下肉眼观察病变可能会产生误差，在检查切除标本时（激光治疗无法收集标本），如发现病变是广基性，或已浸泣至粘膜下层，或切缘距肿瘤不及5毫米时，则需再作胃大部切除术。反之，则被认为根治性内窥镜下切除术，而勿需再作任何手术。 （二）化学药物治疗 化学药物治疗胃癌，多用于胃癌术后的辅助治疗或不能手术的晚期胃癌。但是，虽然近年来从新药研制，不论药物的各种组合，或给药途径等都进行了不少工作，迄今尚无一被大家所公认的治疗方案。有资料统计单纯手术的治疗及手术＋化学药物治疗两组病例，结论是两组的疗效并无差异。因而胃癌的化学药物治疗仍是有待深入研究的课题。 目前临床上一般认为较好的化学药物治疗方案有：FAM方案（氟脲嘧啶 、阿霉素、丝裂霉毒）。MFC方案（丝裂霉素、氟脲嘧啶、阿糖胞苷）。也可长期口服呋喃氟脲嘧啶 . （三）放射治疗 胃癌细胞对放射治疗并不敏感，而正常的胃肠道粘膜上皮细胞又易被放射线损伤。因而照射剂量就有一定限制，目前尚不易对胃癌进行单独的放射治疗。但放射治疗作为胃癌术前或术中的辅助治疗，有一定价值。术前放射治疗可以减少由于手术操作而引起的癌肿扩散和转移，也可以使肿瘤易于切除而提高切除率。并能提高ⅡⅢ期胃癌的疗效10％左右，照射剂量一般须3000～4000rad.而在术中胃切除后胃肠吻合前，作一次性较大剂量的照射可以消灭切除后残留于照射野内的癌细胞。这些均是值得探索的综合治疗方案。 （四）中药治疗 目前多数是配合手术或化疗进行综合治疗。可以减少化疗的副作用和增强机体的抗病能力。根据患者具体情况辩证论治。以清热解毒、祛瘀散结，实则攻之，虚则补之，为治疗原则。常用的中草药有半枝莲、白花蛇舌草、藤梨根、肿节风等对胃癌有一定疗效。
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