外科肿瘤治疗新进展论文

什么是肿瘤血管阻断疗法？这要从肿瘤组织谈起，事实上，瘤体不仅仅是癌细胞独立存在，还有肿瘤血管的存在，肿瘤血管是瘤体长到一定阶段（1mm3左右）生长出来的螺旋形血管，这些血管很特别，连接在人体血管上，但与人体的正常血管却完全不同。第一，肿瘤血管导致肿瘤迅速疯长；人体的正常血管是直线型，而肿瘤血管是螺旋形，因为是呈螺旋形伸展，比直线距离就大大加长，血管内的血液流量也变多，血液的压力也变大，是正常血管的3倍，这就造成肿瘤血管里的血液流速快，肿瘤吸收营养的速度自然也就加快，瘤体因此迅速疯长，而病人因为营养的流失，会迅速消瘦、乏力。很多肿瘤患者的诊断书上，会有“血运丰富”的字样，其实就是表明肿瘤周围的肿瘤血管丰富。第二，肿瘤血管破坏组织，造成剧烈疼痛；人体的正常血管生长周期是一年，而肿瘤血管的生长周期只有4天，也就是说，只需要4天的时间，肿瘤血管就能生长出来，破坏人体的正常组织，直接造成病人病灶部位的疼痛。由于肿瘤血管生长快，数量庞大，很短的时间内，就可以达到几十条、上百条，这么多的血管对人体组织器官的损害，是十分恐怖的，也是很多患者难以忍受疼痛的根本原因。第三，肿瘤血管泄露，形成胸水、腹水；正常的人体血管有三层，分别是内膜、中膜、外膜，而肿瘤血管完全不一样，只有一层，那就是内膜，而且内膜非常薄，不仅薄，而且开有极小的孔，开着孔，这意味着什么呢？那就是血浆会流出，这些血浆就形成了胸水和腹水，使患者的预后恶化。身体内有了胸水，呼吸就变得困难；有了腹水，就失去了食欲。癌症患者死期提前的最大原因就是胸水和腹水。第四，肿瘤血管是癌细胞转移的秘密通道；癌细胞的转移，有两个渠道，一个是淋巴道转移，只能转移到附近组织，所以危害相对较小；另外一个，危害巨大，那就是血管转移。在肿瘤刚刚形成阶段，因为没有出现肿瘤血管，癌细胞无法进入人体血管，也就无法转移到全身各处。而一旦肿瘤血管出现后，癌细胞就通过肿瘤血管这个秘密通道，进入人体血管，进而转移到肝、肺、脑、骨等各个器官，形成转移灶。因为这些器官血管丰富、毛细血管众多，特别适合肿瘤细胞转移。事实上，90%的癌症患者，都是死于血道转移，这也是肿瘤血管造成的最大危害。什么是“肿瘤血管阻断疗法”？肿瘤血管阻断疗法，就是通过肿瘤血管抑制剂，来抑制肿瘤新生血管增生因子VEGF的形成，从而诱发血管内皮细胞自然凋亡，破坏肿瘤新生血管网的新方法。肿瘤血管阻断疗法，由美国国家科学院院士、哈佛医学院教授佛克曼发明。当所有人把研究的重点聚焦于肿瘤细胞本身时，佛克曼却发现了“肿瘤的生长和转移离不开肿瘤血管”这一特殊现象，并率先提出了“通过阻断肿瘤血管来扼制肿瘤”的革命性理论，并因此使美国的肿瘤治疗方法得到根本性的改变，拯救了数以千万计的肿瘤患者。2003年，佛克曼的肿瘤新生血管理论被美国《科学》杂志评为“十大科技突破”之一。2008年，佛克曼博士获得了2008年度诺贝尔医学奖提名。肿瘤血管阻断疗法的效果如何？肿瘤血管，是癌细胞的营养通道和转移途径。早在94年，美国肿瘤学界就认识到：要想切实有效地抑制肿瘤生长，阻止转移，最好的办法就是切断肿瘤的命脉，即破坏“肿瘤新生血管”。其它任何直接攻击癌细胞的方法，都只能暂时缓解病情，复发很难避免，这也是目前手术、放化疗的局限所在。从94年开始，美国食品与药品监督管理局FDA明确规定，肿瘤临床医师在对病人进行手术、放化疗的同时，要辅以肿瘤血管抑制剂，来防止肿瘤的扩散和转移。这一规定使美国确立了除手术、放疗、化疗三大传统疗法之外的第四大疗法—“肿瘤血管阻断疗法”。美国的经验表明，传统的手术、放化疗在杀灭肿瘤细胞、缩小瘤体方面，作用直接，效果快，而对肿瘤的复发和转移却无能为力，肿瘤血管抑制剂恰恰弥补了这些缺点。经过十五年的临床应用，目前美国肿瘤病人的五年生存率从原来的10%，一下子提升到现在的81%，成绩斐然。肿瘤血管阻断疗法有哪些优势？与传统的抗癌治疗相比，肿瘤血管阻断疗法具有许多优点：1、对任何肿瘤，都有效。由于肿瘤血管抑制剂并不针对肿瘤本身，它只针对喂养肿瘤的新生血管，因此它几乎对什么肿瘤都有效。与此不同的是，放、化疗只对少数几类肿瘤敏感，其它则无效。2、药物剂量小、药效高。肿瘤血管抑制剂只抑制肿瘤新生血管，对人体正常血管没有什么影响。由于肿瘤血管内皮细胞暴露在血液中，所以药物能够直接发挥作用，无需渗透 ，所用药物剂量小、疗效高。3、作用具有放大效应。由于一个血管内皮细胞支持 50~100个肿瘤细胞生长，所以阻断肿瘤血管后，抑制瘤体的效果会成倍放大。4、没有抗药性。有些化疗药物即使非常有效，然而不断突变的肿瘤细胞还是会快速演变出抗药性，这些药物就再也毒不死它们了。而肿瘤血管抑制剂则完全不同，由于血管内皮细胞基因表达相对稳定，因此不易产生抗药性；实验证实：即使反复使用肿瘤血管抑制剂，它照样有效。5、保护、激活免疫。放化疗的最大问题是：在凌厉攻击肿瘤细胞的同时，也杀死了正常细胞，摧毁免疫。6、较强的镇痛活性。通常情况下，晚期癌症患者只能通过麻醉药来镇痛，但是，麻醉药具有强烈的免疫抑制作用，经常使用，反而会促进癌细胞的转移。

在一项新的研究中，来自美国普林斯顿大学的研究人员惊奇地发现，他们以为是对癌症如何在体内扩散---癌症转移---的直接调查却发现了液-液相分离的证据：这个生物学研究的新领域研究生物物质的液体团块如何相互融合，类似于在熔岩灯或液态水银中看到的运动。相关研究结果作为封面文章发表在2021年3月的Nature Cell Biology期刊上，论文标题为“TGF-β-induced DACT1 biomolecular condensates repress Wnt signalling to promote bone metastasis”。

论文通讯作者、普林斯顿大学分子生物学教授Yibin Kang说，“我们相信这是首次发现相分离与癌症转移有关。”

他们的研究不仅将相分离与癌症研究联系在一起，而且融合后的液体团块产生了比它们的部分之和更多的东西，自组装成一种以前未知的细胞器（本质上是细胞的一个器官）。

Kang说，发现一种新的细胞器是革命性的。他将其比作在太阳系内发现一颗新的星球。“有些细胞器我们已经认识了100年或更久，然后突然间，我们发现了一种新的细胞器！”

论文第一作者、Kang实验室博士后研究员Mark Esposito说，这将改变人们对细胞是什么和做什么的一些基本看法，“每个人上学，他们都会学到‘线粒体是细胞的能量工厂’，以及其他一些有关细胞器的知识，但是如今，我们对细胞内部的经典定义，对细胞如何自我组装和控制自己的行为的经典定义开始出现转变。我们的研究标志着在这方面迈出了非常具体的一步。”

这项研究源于普林斯顿大学三位教授实验室的研究人员之间的合作。这三位教授是Kang、Ileana Cristea（分子生物学教授，活体组织质谱学的领先专家）；Cliff Brangwynne（普林斯顿大学生物工程计划主任，生物过程中相分离研究的先驱）。

Kang说，“Ileana是一名生物化学者，Cliff 是一名生物物理学者和工程师，而我是一名癌症生物学家和细胞生物学者。普林斯顿大学刚好是一个让人们联系和合作的美妙地方。我们有一个非常小的校园。所有的科研部门都紧挨着。Ileana实验室实际上与我的实验室在Lewis Thomas的同一层楼! 这些非常紧密的关系存在于非常不同的研究领域之间，让我们能够从很多不同的角度引入技术，让我们能够突破性地理解癌症的代谢机制--它的进展、转移和免疫反应--也能想出新的方法来靶向它。”

这项最新的突破性研究，以这种尚未命名的细胞器为特色，为Wnt信号通路的作用增加了新的理解。Wnt通路的发现导致普林斯顿大学分子生物学教授Eric Wieschaus于1995年获得诺贝尔奖。Wnt通路对无数有机体的胚胎发育至关重要，从微小的无脊椎动物昆虫到人类。Wieschaus已发现，癌症可以利用这个通路，从本质上破坏了它的能力，使其以胚胎必须的速度生长，从而使肿瘤生长。

随后的研究揭示，Wnt信号通路在 健康 的骨骼生长以及癌症转移到骨骼的过程中发挥着多重作用。Kang和他的同事们在研究Wnt、一种名为TGF-b的信号分子和一个名为DACT1的相对未知的基因之间的复杂相互作用时，他们发现了这种新的细胞器。

Esposito说，把它想象成风暴前的恐慌购物。事实证明，在暴风雪前购买面包和牛奶，或者在大流行病即将到来时囤积洗手液和卫生纸，这不仅仅是人类的特征。它们也发生在细胞水平上。

下面是它的作用机制：惊慌失措的购物者是DACT1，暴风雪（或大流行病）是TGF-ß，面包和洗手液是酪蛋白激酶2（CK2），在暴风雪面前，DACT1尽可能多地抓取它们，而这种新发现的细胞器则把它们囤积起来。通过囤积CK2，购物者阻止了其他人制作三明治和消毒双手，即阻止了Wnt通路的 健康 运行。

通过一系列详细而复杂的实验，这些研究人员拼凑出了整个故事：骨肿瘤最初会诱导Wnt信号，在骨骼中传播（扩散）。然后，骨骼中含量丰富的TGF-b激发了恐慌性购物，抑制了Wnt信号传导。肿瘤随后刺激破骨细胞的生长，擦去旧的骨组织。( 健康 的骨骼是在一个两部分的过程中不断补充的：破骨细胞擦去一层骨，然后破骨细胞用新的材料重建骨骼)。这进一步增加了TGF-b的浓度，促使更多的DACT1囤积和随后的Wnt抑制，这已被证明在进一步转移中很重要。

通过发现DACT1和这种细胞器的作用，Kang和他的团队找到了新的可能的癌症药物靶点。Kang说，“比如，如果我们有办法破坏DACT1复合物，也许肿瘤会扩散，但它永远无法‘长大’成为危及生命的转移瘤。这就是我们的希望。”

Kang和Esposito最近共同创立了KayoThera公司，以他们在Kang实验室的合作为基础，寻求开发治疗晚期或转移性癌症患者的药物。Kang说，“Mark所做的那类基础研究既呈现了突破性的科学发现，也能带来医学上的突破。”

这些研究人员发现，DACT1还发挥着许多他们才开始 探索 的其他作用。Cristea团队的质谱分析揭示了这种神秘细胞器中600多种不同的蛋白。质谱分析可以让科学家们找出在显微镜玻片上成像的几乎任何物质的确切成分。

Esposito说，“这是一个比控制Wnt和TGF-b更动态的信号转导节点。这只是生物学新领域的冰山一角。”

Brangwynne说，相分离和癌症研究之间的桥梁仍处于起步阶段，但它已经显示出巨大的潜力。

他说，“生物分子凝聚物在癌症---它的生物发生，特别是它通过转移进行扩散---中发挥的作用仍然不甚了解。这项研究为癌症信号转导通路和凝聚物生物物理学之间的相互作用提供了新的见解，它将开辟新的治疗途径。”（生物谷 ）

参考资料： Esposito et al. TGF-β-induced DACT1 biomolecular condensates repress Wnt signalling to promote bone metastasis. Nature Cell Biology, 2021, doi:. D. Patel et al. Condensing and constraining WNT by TGF-β. Nature Cell Biology, 2021, doi:.