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晴天小珠717
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美食家Kitty

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在一项新的研究中,来自美国普林斯顿大学的研究人员惊奇地发现,他们以为是对癌症如何在体内扩散---癌症转移---的直接调查却发现了液-液相分离的证据:这个生物学研究的新领域研究生物物质的液体团块如何相互融合,类似于在熔岩灯或液态水银中看到的运动。相关研究结果作为封面文章发表在2021年3月的Nature Cell Biology期刊上,论文标题为“TGF-β-induced DACT1 biomolecular condensates repress Wnt signalling to promote bone metastasis”。

论文通讯作者、普林斯顿大学分子生物学教授Yibin Kang说,“我们相信这是首次发现相分离与癌症转移有关。”

他们的研究不仅将相分离与癌症研究联系在一起,而且融合后的液体团块产生了比它们的部分之和更多的东西,自组装成一种以前未知的细胞器(本质上是细胞的一个器官)。

Kang说,发现一种新的细胞器是革命性的。他将其比作在太阳系内发现一颗新的星球。“有些细胞器我们已经认识了100年或更久,然后突然间,我们发现了一种新的细胞器!”

论文第一作者、Kang实验室博士后研究员Mark Esposito说,这将改变人们对细胞是什么和做什么的一些基本看法,“每个人上学,他们都会学到‘线粒体是细胞的能量工厂’,以及其他一些有关细胞器的知识,但是如今,我们对细胞内部的经典定义,对细胞如何自我组装和控制自己的行为的经典定义开始出现转变。我们的研究标志着在这方面迈出了非常具体的一步。”

这项研究源于普林斯顿大学三位教授实验室的研究人员之间的合作。这三位教授是Kang、Ileana Cristea(分子生物学教授,活体组织质谱学的领先专家);Cliff Brangwynne(普林斯顿大学生物工程计划主任,生物过程中相分离研究的先驱)。

Kang说,“Ileana是一名生物化学者,Cliff 是一名生物物理学者和工程师,而我是一名癌症生物学家和细胞生物学者。普林斯顿大学刚好是一个让人们联系和合作的美妙地方。我们有一个非常小的校园。所有的科研部门都紧挨着。Ileana实验室实际上与我的实验室在Lewis Thomas的同一层楼! 这些非常紧密的关系存在于非常不同的研究领域之间,让我们能够从很多不同的角度引入技术,让我们能够突破性地理解癌症的代谢机制--它的进展、转移和免疫反应--也能想出新的方法来靶向它。”

这项最新的突破性研究,以这种尚未命名的细胞器为特色,为Wnt信号通路的作用增加了新的理解。Wnt通路的发现导致普林斯顿大学分子生物学教授Eric Wieschaus于1995年获得诺贝尔奖。Wnt通路对无数有机体的胚胎发育至关重要,从微小的无脊椎动物昆虫到人类。Wieschaus已发现,癌症可以利用这个通路,从本质上破坏了它的能力,使其以胚胎必须的速度生长,从而使肿瘤生长。

随后的研究揭示,Wnt信号通路在 健康 的骨骼生长以及癌症转移到骨骼的过程中发挥着多重作用。Kang和他的同事们在研究Wnt、一种名为TGF-b的信号分子和一个名为DACT1的相对未知的基因之间的复杂相互作用时,他们发现了这种新的细胞器。

Esposito说,把它想象成风暴前的恐慌购物。事实证明,在暴风雪前购买面包和牛奶,或者在大流行病即将到来时囤积洗手液和卫生纸,这不仅仅是人类的特征。它们也发生在细胞水平上。

下面是它的作用机制:惊慌失措的购物者是DACT1,暴风雪(或大流行病)是TGF-ß,面包和洗手液是酪蛋白激酶2(CK2),在暴风雪面前,DACT1尽可能多地抓取它们,而这种新发现的细胞器则把它们囤积起来。通过囤积CK2,购物者阻止了其他人制作三明治和消毒双手,即阻止了Wnt通路的 健康 运行。

通过一系列详细而复杂的实验,这些研究人员拼凑出了整个故事:骨肿瘤最初会诱导Wnt信号,在骨骼中传播(扩散)。然后,骨骼中含量丰富的TGF-b激发了恐慌性购物,抑制了Wnt信号传导。肿瘤随后刺激破骨细胞的生长,擦去旧的骨组织。( 健康 的骨骼是在一个两部分的过程中不断补充的:破骨细胞擦去一层骨,然后破骨细胞用新的材料重建骨骼)。这进一步增加了TGF-b的浓度,促使更多的DACT1囤积和随后的Wnt抑制,这已被证明在进一步转移中很重要。

通过发现DACT1和这种细胞器的作用,Kang和他的团队找到了新的可能的癌症药物靶点。Kang说,“比如,如果我们有办法破坏DACT1复合物,也许肿瘤会扩散,但它永远无法‘长大’成为危及生命的转移瘤。这就是我们的希望。”

Kang和Esposito最近共同创立了KayoThera公司,以他们在Kang实验室的合作为基础,寻求开发治疗晚期或转移性癌症患者的药物。Kang说,“Mark所做的那类基础研究既呈现了突破性的科学发现,也能带来医学上的突破。”

这些研究人员发现,DACT1还发挥着许多他们才开始 探索 的其他作用。Cristea团队的质谱分析揭示了这种神秘细胞器中600多种不同的蛋白。质谱分析可以让科学家们找出在显微镜玻片上成像的几乎任何物质的确切成分。

Esposito说,“这是一个比控制Wnt和TGF-b更动态的信号转导节点。这只是生物学新领域的冰山一角。”

Brangwynne说,相分离和癌症研究之间的桥梁仍处于起步阶段,但它已经显示出巨大的潜力。

他说,“生物分子凝聚物在癌症---它的生物发生,特别是它通过转移进行扩散---中发挥的作用仍然不甚了解。这项研究为癌症信号转导通路和凝聚物生物物理学之间的相互作用提供了新的见解,它将开辟新的治疗途径。”(生物谷 )

参考资料: Esposito et al. TGF-β-induced DACT1 biomolecular condensates repress Wnt signalling to promote bone metastasis. Nature Cell Biology, 2021, doi:. D. Patel et al. Condensing and constraining WNT by TGF-β. Nature Cell Biology, 2021, doi:.

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长平公主

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本人先总结九条原则(请谅解无暇详细展开,请你自己展开想象的翅膀吧,哈哈)及其课题举例(课题仅仅是初步设想,不够专业、不够深入且缺乏前沿资料,需要深入修改,故仅供参考而已,例如:研究课题不写“研究”二字可能更佳,因为几十年来很多专家学者都认为“研究”二字在科研题目上用得太滥!):1.自己感兴趣的题目:例如教育学、师范专业专注于启发式、创新性教学法,例如《初论语言是智慧(其次才是语法)》;医学专业:《癌症的心理疗法初探》...2.自己有条件有能力完成的题目:例如:理工农医药学专业需要配备实验室、仪器设备、材料、动物、药品以及科研资金储备;课题举例:《人眼识别机器人的初步研究》《人参皂甙对兔心脏再灌注损伤线粒体的自由基测试对比研究》。再如:人文学科只考虑图书馆藏书、网上资料搜索、查询水平、外语水平、时间如何以及参考文献数量之类。课题举例:《论萨特存在主义与道家阴阳理论的关系》《弗洛伊德心理分析与荣格心理学的分歧对比及其特色以及对人格、社会、健康等方面的不同意义》《量子力学与佛学的关系初步研究》《论色即是空空即是色及其心理学、社会学和医学意义》... ...3.导师感兴趣的题目:这类题目与导师合作,可以节约自己的科研经费,且导师对这方面的课题比较熟悉,可以得到有的放矢的指导,导师与学生互利共生,互相促进,不亦乐乎?例如:导师的主要科研目标是《心肌损伤的保护》且已经开始了《兔心肌线粒体自由基ESR测试》,那么他需要进一步做《兔心肌内质网的超速分离和自由基测试》,那么你即可直接接过来做此课题,或者推理自设第三个课题《大白鼠心肌细胞培养细胞膜自由基测试》之类;如此等等,以此类推,可以触类旁通。4.国家资助的题目:一般只有著名专家教授才能申请到这类高端课题,本科生专科生可以借助这个平台,更容易得到导师的指导、帮助,更快完成科研题目和任务,例如可以凭借国家自然科学基金系列课题的一个小项目,节约选题时间和经费。题目举例:《超导体材料的新发现》《海底隧道沉箱作业的经济化设想》《深海潜水艇的迷你化改进设计方案》《航天火箭的新燃料改进措施》《石油钻井平台的微型化方案的可行性研究》... ...5.专家没有解决的题目:例如:医学类《痴呆症的手法医学疗法与药物治疗的对比研究》文科类《甲骨文的另类再辨识》《河南漯河贾湖遗址的再认识》《大学毕业乡镇干部与当地自选干部的优劣对比研究》《古镇古村落古城墙古建筑的保护新措施的共性方案》《海水饮用、雨水饮用与自来水饮用对人类健康的对比研究》... ...6.新颖的创新的题目:例如《智能轿车的制动新设计》《飞碟玩具的制造初探》《太阳能汽车的电极板线路再设计》《汉语拼音助力学英语初探》... ...7.对人类有益的题目:《全球普及纸杯与减少塑料袋使用对生态平衡和世界可持续经济发展的影响和意义》《有偿垃圾分类的可行性方案》《阳光浴对健康的意义再探索(短期和长期实验的结果对比)》《慢性阻塞性肺疾病、心肌梗塞与癌症对人类的危害性对比研究》... ...8.与日常生活密切相关的题目;例如《三种名牌牙膏对牙齿的利弊研究(短期与长期实验结果)》《有偿垃圾分类对城市宜居和生态平衡的作用》《护肩棉被的新开发研究》《微波炉与电磁炉、煤气炉烹调米、面、菜、肉的营养含量对比研究》《并蒂筷子的开发意义》《假发与植发对健康的不同意义及其不同经济效益初步研究》...9.突破性前沿或开创性课题:这类题目似乎人人寄希望于资深专家,但可能大学生更有希望!例如《城市飞行器微型化开发初步设计方案可行性研究》《有机食品生产的标准化方案研究》《人造太阳的新方案设计可行性研究》《海洋垃圾的预防和清除方案可行性研究》《平行宇宙的再认识》《扁平地球的新认知》《北极的真相报告》《星际旅行的可行性研究》... ...总之一句话:希望对即将毕业的大专院校学生们的科研设计有所启迪,有点布施,加油、鼓劲、共勉,助一臂之力!!

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