国内氯苯研究现状论文题目

1 环境中氯酚类化合物的来源

环境中氯酚类化合物的来源主要有人为源和自然源2 类。人为源主要是来自于炼油、炼焦、造纸、塑料加工等人类的生产活动向环境中排放的含有CPs 的有机化工废水。自然源主要包括2 类：① 由人类使用的一次化学物经过自然界的生物化学过程生成二次的CPs, 如农业生产过程中广泛使用的2,4- 二氯苯氧基乙酸和2,4,5- 三氯苯氧乙酸等杀虫剂通过自然界微生物的代谢作用降解生成CPs 等中间产物; ② 自然物质在某些催化作用下合成CPs, 如土壤腐殖泥层中的无机氯盐和有机化合物在过氧氯化酶的催化作用下会生成CPs,如4-CP、2,5-DCP、2,4-DCP、2,6-DCP 和2,4,5-TCP等。

2 氯酚类化合物的环境污染水平

由于氯酚类化合物是一类用途广、毒性大的持久性有机污染物(Persistent Organic Pollutants,POPs), 所以, CPs 一旦未经处理或处理不当释放到环境中, 就会污染自然生态环境, 进而威胁人类安全。目前, 关于氯酚类化合物在水体环境、沉积物和土壤环境及水生生物体内大量存在并造成污染的情况已有大量报道。

水体环境

CPs 广泛分布在水体的表面, 其含量与废水排放源有关。降水及水的流动也很大程度上影响了各种CPs 浓度的变化。有研究报道, 加拿大的Superior湖中被排入纸浆厂废水后, 其中DCP 和TCP 的浓度会迅速上升到4 mg/L 和13 mg/L; 荷兰境内河流及沿海海域中TCP、一氯酚(Mono-CP) 和DCP的浓度分别达到 mg/L、320 mg/L 和 mg/L。Gao 等研究发现我国北方的黄河、淮河、海河等水体中2,4-DCP 和2,4,6-TCP 的浓度较高, 且北方受其污染比南方严重; 而长江流域受PCP 的污染较为严重, 在 的地表水样品中能够检出, 且平均浓度达到 ng/L。我国《城市供水水质标准(CJ/T 206-2005)》中将氯酚类化合物列为非常规检验项目, 要求氯酚类总量(含2-CP、2,4-DCP 和2,4,6-TCP) 检出浓度小于 mg/L, 2,4,6-TCP 的最低检测浓度小于 mg/L, PCP 的最低检测浓度小于 mg/L。

底泥沉积物和土壤环境

CPs 的辛醇/水分配系数(Kow) 较大, 且随着苯环上氯原子个数的增多而增大, 导致其亲脂性增强。所以, 水相中CPs 易转移到底泥沉积物及土壤环境中。因此, CPs 在河流底泥中积累的量要远大于水体中的量, 在底泥沉积物中的环境污染也较为严重。此外, 底泥中CPs的滞留时间和危害程度与CPs 苯环上的氯原子取代基个数成正比。加拿大British Columbi 地区海域内排入了大量含有CPs 的生产废水, 致使海底沉积物中的TCP 和四氯酚(Tetra-CP) 的累积总浓度达96 mg/k。韩国核电站附近海域底泥中CPs 的含量高达 g/kg (干重)。希腊Thermaikos 海湾和Loudia 河沉积物中均检出了2,4-DCP。波兰Dzierzno Duze 水库沉积物中2,4-DCP 的浓度接近 g/kg, 2,4,6-TCP 的浓度为 g/kg。此外, 在我国长江中下游地区备受血吸虫病害威胁, 各省长期使用五氯酚钠防治血吸虫, 致使土壤和沉积物中积累了大量PCP。许士奋等检测了长江下游底泥沉积物中的CPs 含量, 发现PCP 浓度最高, 达到 g/kg, 占18种待测氯酚含量的 %, 明显高于其他氯酚在长江沉积物中的残留。此外, 张兵等测定洞庭湖区底泥沉积物中PCP 的含量也高达 mg/kg (干污泥)。有监测数据报道, 台湾高雄地区的土壤环境中2-CP 的含量为 mg/kg[22]。Apajalahti 等检测了利用CPs 防腐的木材加工厂周围的土壤样品, 结果表明样品中PCP 含量达1 g/kg。

水生生物体

污染物在生物体内的富集效果可用生物富集因子(Bioconcentration Factors, BCF) 来评价。水生植物一般需要1020 min 的时间来完全吸收CPs,对绝大多数植物来说, CPs 的吸收速率随着pH 的升高而减小, 随着温度的升高而增大。对于水生动物或微生物而言, 动物类型、化合物种类和富集条件等因素对水中或食物中CPs 的BCF 有一定影响。蛤砺对PCP 的BCF 为41  78, 河螺对2,4,6-TCP 的BCF 可达7403 020。鳟鱼、金鱼对水中2,4-DCP 的BCF 分别为10 和34, 而藻类对2,4-DCP的BCF 高达257。Kondo 等报道青鳉鱼对2,4-DCP 在其体内的BCF 因CPs 种类和浓度不同而有所差异, 例如: PCP 的累积能力较2,4- DCP 和2,4,6-TCP 更高; 当2,4-DCP 暴露浓度为 g/L和 g/L 时, 其对青鳉的BCF 值分别为340 和92; 当PCP 的暴露浓度为 g/L 和 g/L 时,其对青鳉的BCF 分别为4 900 和2 100。不同鱼类对2,4,6-TCP 的BCF 值也有所不同, 一般在250310之间浮动。王芳等对鲫鱼开展了毒性试验,其研究结果表明鲫鱼的胆、肝、肾和肌肉等器官和组织对CPs 都有明显的吸收, 其中以胆对CPs 的吸收能力最强, 其BCF 值高达2 0006 300。

3 氯酚类化合物的去除方法

目前, 处理CPs 污染物的方法主要集中在生物处理技术、物理化学法、化学还原法和化学氧化法等。

生物处理技术

CPs 的生物处理技术主要是微生物以CPs 为碳源和能源, 在新陈代谢过程中将CPs 分解去除,主要有好氧生物法、厌氧生物法、厌氧/好氧联合法等工艺。好氧法降解CPs 机理主要有2 种理论：① 氧化开环-脱氯机制：例如, 4-CP 在好氧菌Pseudomonassp. 的单氧化酶的催化作用下, 发生邻位氧化作用生成4-氯-儿茶酚, 然后4-氯-儿茶酚在1,2-双加氧酶的催化诱导下邻位开环生成氯代顺顺粘糖酸, 接着氯代顺顺粘糖酸通过内酯化作用脱去氯原子, 并被氧化成马来酰基乙酸, 进入三羧酸循环(Tricarboxylic Acid Cycle, TAC) , 最终被矿化成CO2 和H2O。② 氧化脱氯-开环机制：Flavobacterium sp. 和Rhodococcuschlorophenolicus 可在好氧条件下将CPs 苯环氧化生成氯代二酚, 接着逐步脱去氯取代基生成单氯二酚或对苯酚, 然后氧化开环, 进一步被矿化成CO2和H2O, PCP 被好氧菌Flavobacterium sp。此外, 好氧微生物在有氧条件下可成功处理含CPs 浓度达 g/L 的工业废水。

微生物降解PCP 的反应机理主要是厌氧微生物在无氧条件下, 发生还原脱氯及厌氧发酵, 其主要厌氧降解的途径包括前端还原脱氯、后续厌氧发酵,即PCP 在厌氧条件下还原脱氯生成低氯酚和苯酚。然后, 苯酚在被产乙酸菌的作用下转化为乙酸, 乙酸在产甲烷菌的作用下最终转化成甲烷与CO2 。周岳溪等利用升流式厌氧污泥床反应器(UASB)在中温条件下处理PCP 废水发现, PCP 在厌氧条件下经间位脱氯生成2,3,4,6-Tetra-CP, 接着间位脱氯生成2,4,6-TCP, 继续邻位脱氯生成2,4-DCP, 接着对位脱氯生成2-Mono-CP, 最后矿化生成CH4 和CO2。Armenante 等研究了厌氧/好氧组合工艺处理2,4,6-TCP 废水, 结果指出: 在厌氧阶段,

氧微生物作用下, 以甲酸、乙酸和琥珀酸为电子供体, 使2,4,6-TCP 还原脱氯生成2,4-DCP 和4-CP; 在好氧阶段, 好氧微生物在有氧条件下将脱氯产物2,4-DCP 和4-CP 完全降解。Arora 等分别研究了CPs 在好氧和厌氧条件下的降解机理, 指出: 在好氧条件下, CPS 在细菌作用下形成对应的氯邻苯酚或(氯) 对苯二酚, 进而进入三酸羧酸循环; 在厌氧条件下, CPs 通过还原脱氯作用形成苯酚, 进一步转化为苯甲酸, 最终矿化为CO2。

物理化学法

物理化学法用于CPs 的去除, 主要是基于吸附材料的吸附去除。Hameed 等制备了椰壳活性炭用于去除2,4,6-TCP, 研究发现其吸附等温线符合Langmuir 模型, 在30 ±C 条件下最大单层吸附容量达到 mg/g。Ren 等通过磷酸活化香蒲纤维前体制备了具有比表面积大( m2/g) 和多种功能团(羟基、内酯、羧基等) 的活性炭吸附材料,可有效去除水中2,4-DCP 和2,4,6-TCP。Nourmoradi等通过阳离子表面活性剂十六烷基三甲基溴化铵(HDTMA) 和十四烷基三甲基溴化铵(TTAB) 修饰蒙脱土(Mt) 用于水中4-CP 的吸附去除, 其研究表明HDTMA-Mt 和TTAB-Mt 的吸附容量分别为 mg/g 和 mg/g, 相比之下, HDTMA-Mt 更有利于水中4-CP 的去除。Mubarik 等利用甘蔗渣制备了具有较大比表面积的圆柱形多孔结构的生物炭材料用于2,4,6-TCP 的吸附去除, 结果表明, 在多种有机污染物共存条件下, 生物炭也可有效去除2,4,6-TCP, 且最大吸附容量为 mg/g。

化学还原法

化学还原法处理CPs 污染物, 主要基于零价金属体系的还原脱氯作用Morales 等利用Pd(0)/Mg(0) 双金属体系可以在常温常压条件下将异丙醇/水溶液中的4-CP,2,6-DCP、2,4,6-TCP 和PCP 完全脱氯, 尤其是化学性质极其稳定的PCP; 其研究结果表明, 利用 浓度为 g/L 的`20 目的Pd/Mg 双金属合金可在48 h 内将 mmol/L 的PCP 完全脱氯, 且产物中也仅检测到易进一步氧化降解的环己醇和环己酮。零价铁渗透氧化硅混合物对2,4,6-TCP、2,4-DCP、4-CP 等氯酚类化合物的还原脱氯效果与CPs苯环上氯取代基的个数成正比, 即脱氯效果随着氯取代基数目的增多而增强, 其产物鉴定与反应机理研究表明, 零价铁渗透氧化硅催化还原脱氯降解CPs, 主要是零价铁提供电子进攻C—Cl 键, 发生逐级脱氯, 最终生成苯酚。此外, Zhou 等对比研究了Pd/Fe 双金属纳米合金与Pt/Fe、Ni/Fe、Cu/Fe 和Co/Fe 等双金属纳米颗粒对4-CP、2,4-DCP 及2,4,6-TCP 等氯酚类化合物的还原脱氯效果, 结果表明, Pd/Fe 合金纳米颗粒的还原脱氯效果明显优于其他双金属体系, 且CPs 还原脱氯规律符合准一级动力学模型, 但是脱氯效果随苯环氯取代基个数的增多而降低, 即4-CP> 2,4-DCP >2,4,6-TCP。该研究与零价铁渗透氧化硅混合物还原降解CPs 脱氯效果相反。

4 总结与展望

目前, 关于CPs 污染物的降解和去除技术研究取得了显著的成果, 但是每种技术都有其自身的优势和缺陷。生物法的投资和运行成本相对较省, 但是需要特定种群驯化, 且处理周期相对较长; 此外,CPs 的毒性相对较大, 对微生物的生长代谢可能产生不良影响。物理化学吸附法用时短, 处理效果好,但吸附仅是发生了污染物的相转移过程, 没有从根本上消除污染物; 同时, 吸附后的固体吸附剂材料无论再生还是处理处置都会在一定程度上造成环境的二次污染; 再者, 常用吸附材料活性炭可有效吸附去除水中CPs, 但是吸附后活性炭的再生相对比较困难, 这将间接增加废水的处理成本。氯代物的毒性随着氯原子数目的增多而增强, 化学还原脱氯可实现CPs 的有效脱氯脱毒, 但是污染物无害化处理的终极目标是实现其矿化, 而化学还原脱氯只停留在脱氯的环节, 不能实现CPs 的开环和矿化。基于自由基反应的AOPs 具有氧化效率高、反应速率快、反应条件温和等优点, 在有机污染物降解尤其是CPs 污染物降解和去除方面得到了快速发展, 但这些常用的AOPs 都有一定局限性, 如O3 氧化技术需要现场制备氧化剂O3, 且产率较低, 这将进一步增加能耗, 间接增加运行成本; H2O2、过硫酸盐等氧化剂的投入也需要较高的成本, 且过硫酸盐经氧化还原过程转化为硫酸盐, 增加了体系的离子强度和盐度, 可能会对后续处理工艺产生不良影响; 钴、镍、银等金属离子催化剂, 为有毒重金属, 将其引入反应体系势必会增加环境风险或造成二次污染; 自由基反应降解CPs 过程中可能还会生成毒性更强的'多氯代二次污染物等。因此, 需要研发绿色、高效、廉价的单元处理技术或联合工艺实现氯酚类污染物的无害化处理。例如: 培育驯化耐高毒性、反应高效菌群; 研发可再生吸附剂; 将化学还原脱氯与高级氧化技术耦合, 形成分段式高级还原-氧化技术, 分步实现还原脱氯和氧化矿化, 避免多氯代二次污染的产生; 耦合生物还原脱氯与高级氧化技术, 实现CPs污染物的高效化、无害化处理。

论文关键词： 结核病;化学治疗;药物

抗结核药物是结核病化学治疗(简称化疗)的基础，而结核病的化学治疗是人类控制结核病的主要手段。结核病化疗的出现使结核病的控制有了划时代的改变，全球结核病疫情由此得以迅速下降。最早出现的有效抗结核药物当数链霉素(SM)。它发现于20世纪40年代，当时单用SM治疗肺结核2～3个月后就可使临床症状和X线影像得以改善，并可暂获痰菌阴转。对氨水杨酸(PAS)被应用于临床后发现，SM加PAS的治疗效果优于单一用药，而且可以防止结核分支杆菌产生耐药性[1]。发明异烟 肼 (INH)后，有人单用INH和联用INH PAS或SM进行对比治疗试验，再一次证明了联合用药的优势[2]。于是在此基础上产生了著名的结核病“标准”化疗方案，即SM INH PAS，疗程18个月～2年，并可根据药源和患者的耐受性将PAS替换为乙胺丁醇(EMB)或氨硫 脲 (TB1)，俗称“老三化”[3]。70年代随着利福平(RFP)在临床上的应用以及对吡 嗪 酰胺(PZA)的重新认识，在经过大量的实验后，短程化疗成为结核病治疗的最大热点，并取得了令人瞩目的成就[4，5]。当人类迈入2000年的今天，抗结核药物的研究已经获得了更进一步的发展，其中最引人注目的主要是利福霉素和氟 喹 诺酮这两大类药物，尤以后者更为突出。

一、利福霉素类

在结核病的化疗史上，利福霉素类药物的研究一直十分活跃。随着RFP的发现，世界各国出现了研制本类新衍生物的浪潮，相继产生了数个具有抗结核活性的利福霉素衍生物，但杀菌效果都不如RFP，RFP仍是利福霉素类药物中最经典的抗结核药物。

1.利福布丁(rifabutin，RFB，RBU)：RBU对RFP敏感菌的最低抑菌浓度(MIC)是低的(< μg/ml)，而对RFP耐药菌株的MIC明显增高(～ μg/ml)。此结果显示RFP与RBU存在交叉耐药;这么宽的MIC范围，又提示RFP耐药菌株对RBU有不同程度的敏感性，敏感比例高达31%。在MIC< μg/ml的结核分支杆菌株，或许可把RBU考虑为中度敏感[6]。RBU的亲脂性、透过细胞壁和干扰DNA生物合成的能力高于RFP，使之能够集中分布在巨噬细胞内而具有较强的活性。

RBU也有其不足之处。如RBU的早期杀菌作用不如RFP[7]，可能与其血浆浓度低有关。有研究结果表明，RBU口服剂量300 mg 4 h后的峰值浓度仅为 μg/ml，比同剂量RFP的峰值约低10倍。究其原因，可能与RBU的口服生物利用度和血清蛋白结合率均低有关，前者只有12%～20%，后者仅为RFP的25%。

临床上已将RBU试用于不同类型的结核病人。香港胸腔协会的研究结果表明，在治疗同时耐INH、SM和RFP的结核病患者中，RBU和RFP的效果几乎相等[8]。但已有研究表明，RBU对鸟分支杆菌复合群有明显的作用。

2.苯并恶 嗪 利福霉素-1648(KRM-1648)：苯并恶 嗪 利福霉素-1648属于3-羟-5-4-烷基 哌 嗪 ，为苯并恶 嗪 利福霉素5种衍化物之一。本品比RFP的MIC强16～32倍。小鼠实验结核病治疗结果显示：单剂KRM-1648 3 mg/kg的疗效明显优于RFP 10 mg/kg，与HE联用亦比RFP HE疗效佳。KRM-1648和其它利福霉素类的交叉耐药也必然是一问题，但纲谷良一[9]认为：由于KRM-1648比RFP有更强的杀菌作用，即使结核分支杆菌对RFP具耐药性，本药也能发挥一定的杀菌作用。

最近芝加哥的一份动物实验研究结果表明，KRM-1648、RBU和RFP这三种相类似的药物均对耐多药结核病(MDR-TB)无效[10]。

3. 利福喷丁(rifapentine， DL473， RPE， RPT)：RPT又名环戊基 哌 嗪 利福霉素，于1976年由意大利Leptit公司首先报道，我国紧跟其后于1977年就已着手研制，并在1984年应用于临床。该药为RFP的环戊衍生物，据Arioli等[11]报告，其试管中的抗菌活力比RFP高2～10倍。本品口服后，胃肠道吸收良好，并迅速分布到全身组织中，以肝脏为最高，其次为肾、脾、肺及心脏，在脑组织中也有分布。人口服后4 h即达血浓度高峰。RPT的蛋白结合率可达98%～99%，因此组织停留时间长，消除半衰期时间亦较RFP延长4～5倍，是一种高效、长效抗结核药物。

我国使用该药替代RFP对初、复治肺结核进行了对比研究，每周顿服或每周2次服用RPT 500～600 mg，疗程结束时痰菌阴转率、病变有效率和空洞关闭率与每日服用RFP组相比，疗效一致，未见有严重的药物毒副反应。本药不仅有满意的近期效果，而且有可靠的远期疗效[12]。由于RPT可以每周只给药1～2次，全疗程总药量减少，便于督导，也易为病家所接受。

二、氟 喹 诺酮类(FQ)

第三代氟 喹 诺酮类药物中有不少具有较强的抗结核分支杆菌活性，对非结核分支杆菌(鸟胞分支杆菌复合群除外)亦有作用，为临床治疗开拓了更为广阔的前景。由于结核分支杆菌对氟 喹 诺酮产生自发突变率很低，为1/106～107，与其他抗结核药之间无交叉耐药性，目前这类药物已成为耐药结核病的主要选用对象。

氟 喹 诺酮类药物的主要优点是胃肠道易吸收，消除半衰期较长，组织穿透性好，分布容积大，毒副作用相对较小，适合于长程给药。这类化合物抗菌机制独特，通过抑制结核分支杆菌旋转酶而使其DNA复制受阻，导致DNA降解及细菌死亡。氟 喹 诺酮在肺组织、呼吸道粘膜组织中有蓄积性，浓度均超过结核分支杆菌的MIC。感染部位的组织浓度对血药浓度的比值较正常组织中高，在痰、支气管粘膜、肺等组织的药浓度/血清浓度为2或更高，显示了对肺结核的强大治疗作用。

1.氧氟沙星(ofloxacin， OFLX)：OFLX对结核分支杆菌的MIC约～2 μg/ml，最低杀菌浓度(MBC)为1～2 μg/ml，在下呼吸道的组织浓度远高于血清浓度。OFLX有在巨噬细胞内聚积的趋势，在巨噬细胞中具有与细胞外十分相近的MIC，与PZA在巨噬细胞中产生协同作用。OFLX与其他抗结核药之间既无协同作用也无 拮 抗作用，可能为相加作用[13]。

OFLX的临床应用已有若干报道，尽管人体耐受量仅有中等程度抗结核作用，但不论对鼠实验结核或人结核病治疗均有肯定疗效。现在香港将OFLX与其它可供使用的配伍药一起，常规用于少数耐多药的慢性肺结核病人[8]。

我院采用含有OFLX的化疗方案治疗耐多药肺结核，获得了痰菌培养2个月阴转率50%、3个月62%以及6个月75%的可观效果。厂家推荐的用于治疗严重呼吸道感染的剂量为400 mg 2次/日。有人对22例单用OFLX 300 mg/d或800 mg/d治疗，持续9个月到1年，所有病人耐受良好，并显示较大的剂量效果较好[6]。多次用药后，血清或各种体液中无临床上明显的蓄积作用，有利于肺结核的长程治疗。人体对OFLX的最大耐受量为800 mg/d，我院选择的经验剂量为300 mg 2次/日。

2.环丙沙星(ciprofloxacin，CPLX， CIP)：CIP对结核分支杆菌的MIC和MBC与OFLX相似，具有很好的抗菌活性，但由于有人认为该药在试管内和RFP一起应用有 拮 抗作用，所以临床应用的报道也还不多。CIP因胃肠吸收差，生物利用度只有50%～70%，体内抗结核活性弱于OFLX。基于上述因素，OFLX被更多地用于耐药结核病。

3.左氟沙星(levofloxacin， DR-3355， S-OFLX， LVFX)：1986年开发的LVFX为OFLX的光学活性L型异构体，抗菌活性要比D型异构体大8～128倍。在7H11培养基中，LVFX抗结核分支杆菌的MIC50、MIC90均为 μg/ml。在7H12培养基中对敏感菌及耐药菌的MIC为～1 μg/ml(MBC1 μg/ml，)，比OFLX强1倍。与OFLX一样，LVFX亦好聚集于巨噬细胞内，其MIC为 μg/ml(MBC是2 μg/ml)，抗结核分支杆菌的活性也是OFLX的2倍。两者之间之所以产生这样的差异，可能与它们抗DNA旋转酶的活性不同有关[14]。

LVFX口服吸收迅速，服药后1 h血药浓度达 μg/ml，达峰时间(±) h。服用LVFX 4 h后痰中药物浓度平均 μg/ml，高于同期平均血液药物浓度 μg/ml，证明本品在体内吸收后渗透入支气管-肺屏障的浓度极高。而且，该药的副反应发生率只有。LVFX良好的抗菌活性、优良的药物动力学和较高的安全性以及与其他抗结核药间的协同作用[15]，使LVFX正逐步替代OFLX而成为MDR-TB的主要治疗药物。

4.司氟沙星 (sparfloxacin， AT-4140， SPFX) 与洛美沙星(lomefloxacin， LMLX)：SPFX是现行氟 喹 诺酮类中抗结核分支杆菌活性较高的品种。SPFX的MIC为 μg/ml，MBC μg/ml，较OFLX和CIP强2～4倍，亦优于LVFX。采用SPFX 50 mg/kg(仅相当于OFLX的1/6)就完全能够控制鼠结核病，临床上为达到最佳治疗结核的效果，宜采用400 mg/d。但SPFX对脑脊液的渗透有限，单次口服200 mg后脑脊液中的药物浓度分别低于或 mg/L。

LMLX对结核分支杆菌亦具有活性，但弱于对其它革兰阴性菌和阳性菌的活性。用于抗结核的剂量为400 mg 2次/日，如治疗超过一个月的患者可改为400 mg 1次/日。Primak等对43例初治肺结核用本药或RFP联用其它抗结核药进行疗效对比，3个月的痰菌阴转率不逊于RFP组。

SPFX与LMLX和氟罗沙星(fleroxacin)一样，因光毒性，使其在临床上的应用受到一定限制。

5. 莫西沙星(moxifloxacin， MXFX， Bay12-8039)：MXFX因附加的甲基侧链可增加抗菌活性，属第三代 喹 诺酮药物。对结核分支杆菌的MIC为 mg/L，虽体外活性大致与SPFX和克林沙星(clinafloxacin)相当;体内如在鼠实验结核中，克林沙星无活性，而MXFX的杀菌力较SPFX更高[16]。MXFX对治疗结核具有一定的开发潜力。

尽管上述氟 喹 诺酮类药物具有较好的抗结核作用，但无论如何也不能和RFP相提并论[17]。由于氟 喹 诺酮类药物影响年幼动物的软骨发育，对儿童和孕妇的安全性至今尚无定论，原则上暂不考虑用于这二类人群。

三、吡 嗪 酰胺

PZA是一种传统的抗结核药物，后来对它的杀菌作用又有了新的认识。根据Mitchison[18]的新推论，虽治疗开始时病灶内大多数细菌存在于细胞外，但当其中某些菌引起炎症反应使pH下降，部分细菌生长受抑制，此时PZA较INH更具杀菌作用。所以在短程化疗开始的2个月中加用PZA是必需的，可以达到很高、几乎无复发的治愈率。目前国外正在研制新的吡 嗪 酸类衍化物[20]。

四、氨基糖苷类

1.阿米卡星(amikacin，AMK)：卡那霉素由于它的毒性不适合于长期抗结核治疗，已逐渐被AMK所替代。AMK在试管中对结核分支杆菌是一种高效杀菌药，对大多数结核分支杆菌的MIC约为4～8 μg/ml。肌注 mg/kg(相当于 g/50 kg)，1 h后平均血的峰浓度(Cmax)为21 μg/ml。美国胸科学会(ATS)介绍的肌注和静脉滴注的剂量均为15 mg/kg[6] ，并将AMK列入治疗MDR-TB的主要药物中。

尽管AMK的耳毒性低于卡那霉素，但在条件许可的情况下，应监测该药的血浓度以确保剂量足够但不过高。具体做法可考虑每月测定一次高峰血液药物浓度，推荐峰浓度(静脉注射30 min后，肌肉注射60 min后)为35～45 μg/ml，可据此进行剂量调节。如果患者年龄在60岁或以上时，需慎用，因为AMK对年老患者的肾脏和第八对听神经的毒性较大。

2.巴龙霉素(paromomycin)：巴龙霉素是从链霉菌(streptomyces rimosus)的培养液中获得的一种氨基糖苷类药物，有研究认为它具有抗结核作用[19]。Bates[20]则将其作为一种新的抗结核药物，并用于MDR-TB。

五、多肽类，结核放线菌素-N(tuberactinomycin-N，TUM-N;enviomycin，EVM)

结核放线菌素-N的'抗结核作用相当于卡那霉素的1/2，它的优点是对肾脏和听力损害比紫霉素和卡那霉素低。鉴于此药对耐SM或KM菌株有效，可用于复治方案。常用剂量为1 g/d，肌肉注射，疗程不超过3个月。上海市肺科医院临床应用的结果表明，密切观察下肌肉注射结核放线菌素-N 1 g/d 14个月，未观察到明显的药物副反应。

六、氨硫 脲 衍生物

较引人注目的是2-乙酰 喹 啉 N4吡咯烷氨硫 脲 ，MIC为 μg/ml，优于TB1。国内单菊生等报告的15种氨硫 脲 衍生物有4种具体外抗结核分支杆菌作用，MIC范围在～ μg/ml之间，其中以乙 烯 基甲基甲酮缩TB1对小鼠实验性结核病的疗效为著。

七、吩 嗪 类

这是一类用于麻风病的药物，近年来也开始试用于耐药结核病，其中对氯法齐明(氯苯吩 嗪 ， clofazimine， CFM， B663)的研究最多[21]。CFM是一种吩 嗪 染料，通过与分支杆菌的DNA结合抑制转录而产生抑制分支杆菌生长的效果，对结核分支杆菌和牛分支杆菌的MIC为～ μg/ml。一般起始剂量为200～300 mg/d，当组织饱和(皮肤染色)时减为100 mg/d。它的另外一个重要作用是与β干扰素合用，可以恢复由结核分支杆菌25片段引起的细胞吞噬和杀菌活性的抑制作用，从而成为吞噬细胞的激发剂，属于免疫治疗的一部分，已经超出了单纯化疗的范畴[22]。CFM可引起严重威胁生命的腹痛和器官损害，应予以高度重视[23]。

有人报道，在11个吩 嗪 类似物中有5个体外抗结核分支杆菌活性等于或优于CFM(MIC90≤ μg/ml)，其中以B4157最强(MIC90为 μg/ml)，但仍在进一步研究之中[21]。

八、β内酰胺酶抗生素和β内酰胺酶抑制剂

结核分支杆菌也产生β内酰胺酶，但β内酰胺酶抑制剂如克拉维酸、舒巴坦在单用时并不能抑制结核分支杆菌的生长，而是通过抑制β内酰胺，使β内酰胺酶类抗生素免遭破坏[24]。当β内酰胺酶抑制剂与不耐酶的广谱半合成青霉素联合使用时，能大大增强这类青霉素的抗结核分支杆菌作用。其中的最佳联用当数氨 苄 西林或阿莫西林与克拉维酸的等摩尔复合剂[25]。一项27株结核分支杆菌的试管实验结果显示，阿莫西林单用时的MIC>32 mg/L，而与克拉维酸联用时MIC下降至4～11 mg/L，效果增加了2～7倍。这类代表性的复合剂有阿莫西林-克拉维酸(奥格孟汀，augmentin)，氨 苄 西林-克拉维酸和替卡西林-克拉维酸(特美汀，timentin)[26]。值得注意的是，氨 苄 西林加丙磺舒远远高于氨 苄 西林与克拉维酸联用时对结核分支杆菌的MIC90。如单用氨 苄 西林口服 g后的血清峰值为18～22 mg/L，加用1 g丙磺舒后可上升至25～35 mg/L。

由于β内酰胺酶类抗生素很难穿透 哺 乳动物的细胞膜而进入细胞内，有可能限制这类药物抗结核治疗的效果[27]。目前，这类药物的抗结核研究还限于实验阶段。

九、新大环内酯类

本类抗结核分支杆菌作用最强的是罗红霉素(roxithromycin， RXM， RU-28965)，与INH或RFP合用时有协同作用。其它还有甲红霉素(克拉霉素，clarithromycin， CAM， A-56268)和阿齐霉素(azithromycin， AZM， CP-62933)，主要用于非结核分支杆菌病的治疗[28]。

十、硝基咪 唑 类

近年来的研究认为，5-硝基咪 唑 衍生物作为新的抗结核药物具有相当好的开发前景。此类药物中的CGI-17341最具代表性，体外抗结核分支杆菌活性优于SM，可与INH和RFP相比拟，对结核分支杆菌的敏感菌株的MIC为～ μg/ml。实验动物中该药对感染结核分支杆菌小鼠的半数有效量(ED50)为 mg/kg，而INH和RFP的半数有效量分别为(～)和(～) mg/kg。其疗效与剂量显著相关，20、40、80 mg/kg的生存时间分别为(±) d、(±) d和(±) d。但是，5-硝基咪 唑 衍生物的抗结核研究尚未应用于临床。

十一、吩噻 嗪 类

吩噻 嗪 类中的氯丙 嗪 在早期的文献中报告能改善临床结核病，其浓度为～ μg/ml时能抑制巨噬细胞内结核分支杆菌，并增强SM、INH、PZA、RFP和RBU对抗细胞内结核分支杆菌的作用，该类药物中的 哌 嗪 衍生物三氟拉 嗪 (triluoperazine)，也有与之相类似的效果。

十二、复合制剂

抗结核药物复合制剂的研制主要是为了提高病人的依从性和增加药物的杀菌效果。复合制剂有杀菌剂与抑菌剂、杀菌剂与增效剂等多种形式，一般是两药复合，也有三药复合的情况。部分复合制剂的药效仅仅是单药累加效应，目的是提高病人的依从性;另一部分则不仅提高了依从性，也起到了增进药物疗效的作用。

在众多复合剂中，力排肺疾(Dipasic)是最为成功的一个品种，它以特殊方法将INH与PAS分子化学结合。动物实验结果显示，力排肺疾较同剂量INH的效果高5倍，亦明显高于以物理方式混合的INH加PAS，而且毒性低、耐受性良好、容易服用、耐药发生率低。近年来，国内已开始自行生产这类制剂，如结核清、百生 肼 、力康结核片和力克肺疾等。

力排肺疾的临床应用有两大趋势，一是用于耐药结核病，二是用于轻型儿童结核病。用于耐药结核病的理论依据是：自从短程化疗问世以来，临床上已很少使用PAS，可望结核分支杆菌对PAS有较好的敏感性;再就是二药分子化学结合而产生的增效结果。力排肺疾服用方便，毒副反应少，更适合于儿童结核病患者。

其它复合剂型还有卫肺特(Rifater，HRZ)和卫肺宁(Rifinah，HR)，这些复合剂只是物理性混合药物，本质上和组合药型类似。

已有的研究结果表明：使用复合剂的头8周痰菌阴转率为87%，高于单剂联合的78%;副作用前者为，低于后者的，但也有副作用以前者为高的报道;使用上复合剂较单剂联合更方便，有助于提高病人的可接受性[29]。

以上虽罗列了数大类药物在抗结核研究方面的进展，但应该认识到这些只不过是抗结核药物研究重新开始的序幕。因开发一种新的抗结核药物既需要财力和时间，还要评估其在试管和临床试用的效果，并非易事。从前一段时间看，由于发达国家的结核病疫情已经下降，而且认为已经有了有效的抗结核药物，而发展中国家无能力购置昂贵的药物，这些都是为什么尚无治疗结核病新药问世的一些理由。由于目前伴有HIV感染的结核病发病率增加和耐多药结核分支杆菌的出现，以及预料今后耐RFP菌株的发生率将会增高，所以导致急需迅速开发新的抗结核药物。抗结核新药的研究，在美国、欧洲和亚洲的实验室，已经从过去10年基本静止状态发展到一个活力相当大的时期。虽然Hansen疾病研究实验室筛选了可能用于抗结核的近5 000种化合物，但还没有发现高质量的化合物，而且该项目的因素评估工作还需要数年之久。何况即使在实验室初步证实有效的药物，用于人体是否有效和足够安全，尚待揭示，可谓任重道远。抗结核药物研究除直接开发新药外，还要认识到随着靶向释药系统的发展，利用脂质体或单克隆抗体作载体，使药物选择作用于靶位，增加药物在病变局部或细胞内的浓度，以改进疗效。文献早已报道了脂质体包埋的INH和RFP对鼠实验结核病的治疗取得良好效果。有人以携有吞噬刺激素(tuftsin)的RFP脂质体治疗实验鼠结核病，每周2次，共2周，使小鼠肺脏活菌数下降的效果比游离RFP至少强2 000倍，其疗效非同一般。目前脂质体虽尚无制剂上市供临床应用，但为今后提高难治性结核病的疗效、降低副反应，提供了令人鼓舞的前景。由此来看，未来结核病化疗的研究重点将仍在于寻找更为高效的杀菌剂或(和)灭菌剂，进而减少服药数量和服药次数、缩短化疗疗程、提高病人的依从性。