胃肠外科研究前沿技术论文

近日，浙江大学医学院、良渚实验室（系统医学与精准诊治浙江省实验室） 许正平 / 盛静浩 课题组在国际胃肠病领域顶尖学术期刊 GUT 杂志在线发表了题为：Angiogenin Maintains Gut Microbe Homeostasis by Balancing α-Proteobacteria and Lachnospiraceae 的研究论文。

该研究利用临床样本、血管生成素（angiogenin，ANG）基因缺失小鼠和多种肠炎模型证明 肠道分泌的ANG通过差异调控α变形菌纲 （ α-Proteobacteria ） 和毛螺菌科 （ Lachnospiraceae ） 的生长而维持肠道微生态平衡； Ang1 缺失导致肠道菌群紊乱，促进小鼠肠炎进展。

生活中每个人都有过肚子疼、拉肚子、没有食欲等类似经历，让人真切体会到肠道不适的感受，并希望拥有一个 健康 肠道。不幸的是，一种 叫炎症性肠病 （inflammatory bowel disease，IBD）的消化道疾病发病率在我国正逐年提高，它的特征是消化道慢性炎症，临床表现为反复发作的腹泻、腹痛、便血等，而且随着病情的逐步进展，IBD 患者会出现消化道的结构和功能障碍，严重损害患者及其家属的生活质量，被称为“绿色癌症”。

目前认为，遗传易感基因和多种环境因子共同导致了IBD的发生，但具体发病机制仍不明了。为深入了解IBD的发病机制，寻找IBD的预防、诊断和有效治疗途径，各国研究人员正从多个角度进行 探索 ，已有许多研究证明肠道菌群在IBD发生发展中起到重要作用。

肠道菌群 是指定植于人体消化道内的所有细菌。虽然我们常常忽略肠道菌群的存在，但实际上它们对机体 健康 起到了非常重要的作用。肠道菌群是一个多元化和充满活力的细菌群落，研究显示一个 健康 成年肠道菌群有1000种以上，总数量多达约4×10E13个，与人体细胞数量相当。

种类繁多的肠道菌群组成一个庞大而复杂的微生态系统，具有帮助消化、促进肠道细胞分化、保护宿主免受病原体侵染、刺激和调节免疫系统等诸多功能，被认为是一个“隐藏的器官”。但是，在内外因素的影响下，肠道菌群可能出现结构和/或功能失调，紊乱的肠道菌群会诱发多种疾病。

肠道会分泌一类具有抗菌活性的小分子蛋白，即 抗菌肽 （antimicrobial peptides，AMPs），它们主要是由肠道潘氏细胞和肠上皮细胞分泌，种类繁多，具有广谱的抗细菌、真菌和病毒活性。目前发现的肠道抗菌肽包括防御素家族、组织蛋白酶抑制素、再生胰岛衍生蛋白家族、核糖核酸酶家族、溶菌酶家族等。

临床检测和实验室研究表明， 抗菌肽表达异常与IBD的发生发展密切相关 。然而，目前对抗菌肽“个性化”的体内抗菌作用缺乏研究，也尚未建立抗菌肽调节的特定菌群与IBD的关联。因此，深入而精细地 探索 抗菌肽-细菌-IBD的相互作用并阐明其调控机制，可能为IBD的诊治提供新的路径。

许正平/盛静浩课题组利用临床样本、血管生成素（angiogenin，ANG）基因缺失小鼠和多种肠炎模型证明肠道分泌的ANG通过差异调控α变形菌纲（α-Proteobacteria）和毛螺菌科（Lachnospiraceae）的生长而维持肠道微生态平衡；Ang1缺失导致肠道菌群紊乱，促进小鼠肠炎进展。

该研究团队发现， 健康 肠道可向肠腔中分泌适量的ANG蛋白，而IBD患者ANG的含量只有约正常人的一半 。为了回答ANG分泌不足是否与IBD发生发展相关，他们对 Ang1 基因缺失小鼠和野生型小鼠进行肠炎诱导，发现 Ang1 缺失小鼠肠炎症状显著加重。

进一步，他们把 Ang1 基因缺失小鼠的粪便转移到野生型小鼠肠道中，发现后者的肠炎症状也明显加重，以上证据提示 ANG可以通过调节肠道菌群而影响IBD进程 。

然后，利用高通量测序技术，他们发现 Ang1 缺失小鼠肠道菌群变化显著，主要特征为α变形菌纲增多和毛螺菌科减少。更有意义的是，他们通过细菌培养与鉴定技术，筛选到了受ANG调控的菌种，分别为属于α变形菌纲的缺陷短波单胞菌（B. diminuta）和少动鞘氨醇单胞菌（S. paucimobilis），属于毛螺菌科的 Anaerostipes sp. 和 Blautia sp. ，并且在小鼠模型上证实前者具有促进肠炎的作用，而后者恰恰相反，可以抑制肠炎发生。

以上结果提示 这些差异菌种可作为临床诊断IBD的指标，且两个毛螺菌科菌株具有预防或治疗IBD的潜能，将来可能开发为应用于临床的益生菌制剂 。

接着，该团队 揭示了ANG调控肠道菌群的机制 。通过体外抗菌实验和扫描电镜等手段，他们发现ANG能选择性地结合并有效杀伤α变形菌纲；进一步体外细菌培养实验显示，α变形菌纲菌种与毛螺菌科菌种存在着相互抑制作用，解释了为什么ANG在能抑制α变形菌纲的同时可以促进毛螺菌科的生长。

最后，研究团都 探索 了ANG调节肠道菌群及减轻IBD的可行性。通过给 Ang1 缺失小鼠消化道补充重组ANG1蛋白，小鼠肠道菌群紊乱得到有效回复，肠炎症状也明显减轻。 这为ANG的临床转化应用提供了实验证据的支持 。

据悉，浙江大学医学院、良渚实验室（系统医学与精准诊治浙江省实验室） 许正平 教授和 盛静浩 讲师为该论文的共同通讯作者。浙江大学医学院博士研究生 孙德森 、博士后 白荣盘 和浙江大学医学院附属邵逸夫医院普外科主任医师 周伟 为该论文的共同一作。该研究成果得到国家自然科学基金和浙江省自然科学基金经费资助。

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