姣姣Devil
临床药学体内药物分析课程的思考
随着仪器分析技术的不断发展，大型分析仪器的功能朝着灵敏度更高、重现性更好、应用范围更广的方向不断拓展，体内药物分析已深入应用到临床药学研究的各个方面并发挥重要作用。体内药物分析作为一门方法学，与药物分析一样，实验能力的培养是课程教学的重要组成部分，在理论课的基础上开设实验课程是必然的。
摘要： 对药学院目前的体内药物分析课程设置及教学中所存在的问题做了总结和分析，特别是针对临床药学专业开设体内药物分析的重要性与必要性做了阐述;指出目前该课程的教学现状及其存在的主要问题，并一一提出可行性的解决方案，希望对我校体内药物分析课程教学进行改革，提高该课程教学质量进而加强对临床药学专业学生的全面培养，成为符合专业发展的全方位人才。
关键词： 体内药物分析;临床药学;教学改革
体内药物分析是药物分析学的一个重要分支，是一门研究生物机体中药物及其代谢产物和内源性物质的质与量变化规律的分析方法学，通过分析的手段了解药物在体内的数量与质量的变化，获得各种药物代谢动力学的各种参数和在体内的吸收、分布、代谢和排泄的情况[1]，也可以了解其与机体内的生物大分子(如蛋白质分子)之间的相互作用的情况，探索其在体内的代谢途径和代谢方式在治疗药物监测、药代动力学研究、药理毒理学研究及临床合理用药中具有重要意义。体内药物分析课程的教学目标是培养学生独立进行体内药物分析实验设计及操作的能力。本文总结了目前我校体内药物分析课程的课程设置及教学中存在的问题;思索和探讨教学方法的改进，以提高该学科的教学质量及深化此学科在实际问题中的应用。
1教学中存在的问题
课程设置不当
目前我校将体内药物分析课程作为专业考查课，仅在临床医学院药学专业学生的大三下学期开设这门课程，而对药学院临床药学和药学专业的学生均没有要求。体内药物分析最初应用于临床治疗药物检测和制剂生物利用度的测定，之后随着分析技术的不断发展和分析仪器功能的持续升级，体内药物分析开始与临床药理学紧密联系，成为研究药物体内过程的基础方法和手段[2]。我国目前开设临床药学专业的院校中，沈阳药科大学、复旦大学和广东药学院均将体内药物分析课程作为主要专业课程，其在临床药学工作中的重要作用可见一斑[3-4]。
教学方式亟待改进
体内药物分析课程作为考查课，结束阶段的考核形式多以开卷考试为主，试卷内容多以教材内容为主，实验设计题只占很小一部分;学生大多在考前大量复印考试资料、笔记及课件即可应对考试;难免导致学生将体内药物分析与其他专业课程区别对待，上课时经常出现有旷课和逃课的现象，按时到课的同学也只有少数在认真听讲、自主思考;大多数同学在玩手机、背单词或者是做考研复习题等等;这样一来自然达不到教学的目的。当然，从另一方面来看，学生的学习积极性不够，除了课程设置的原因之外，课堂教学缺乏吸引力也是一个重要的原因;教学方式还过于程式化，对于考查课，在被学生与专业课区别对待的同时，教师也未能引起足够的重视，教学方法简单，没有创新，教材陈旧，是目前体内药物分析课堂教学所存在的主要问题[5]。
实验教学缺乏
我校目前的体内药物分析课程由30个学时的理论课教学组成，并没有安排实验课的相关内容。体内药物分析是一门理论与实践联合相当紧密的学科，实际操作环节的重要性和理论知识掌握同等重要，甚至更为重要[6]。体内药物分析的教学目标中包括：熟悉生物样本分析方法的建立不正和方法验证的内容与要求;掌握生物样本预处理方法的特点及其应用;了解药物代谢动力学实验设计和药动学参数计算。可见，主要的教学目标还是需要依靠实验教学辅助来更好的完成。实验课程可以帮助学生将教材上所学到的抽象理论具体化;将在理论课上所学到的分析方法实实在在的`用在具体问题的解决上，加深对理论知识的理解和掌握，同时又可以培养和提高学生的实验操作能力，从而全方面的提高学生的专业素养。仅仅开展理论课教学而忽视实验课教学，难免有“纸上谈兵”的问题出现[7]。
2对存在问题的解决方法的思考
为临床药学专业开设体内药物分析课程
临床药学专业的主要特色是将药学与临床医学相结合，开展临床药学工作是保障患者临床用药安全、有效、经济的重要措施，临床药学的发展对临床药物治疗水平的提高起着积极的推动作用，不同层次的医疗机构都应该配备相应数量的临床药师以便为患者提供更高质量的医疗服务[8]。目前我国临床药师在临床上的工作内容繁多，其中进行治疗药物浓度监测就是体内药物分析课程知识在临床最基础的实际应用。体内药物分析与其他药学专业课关系紧密，地位显著，是药学领域中的“眼睛”学科，为现代药学的发展提供重要的方法学。因此，在临床药学专业开设体内药物分析课程，通过理论课的学习和实验课的演练，促使学生既可以掌握扎实的理论知识，另一方面提高应用现代体内药物分析技术为临床药学服务的水平，使学生成为高质量临床药学人才[9]。
教学方式的改革创新
合理调整教学内容
目前我院体内药物分析课程所使用的教材为人民卫生出版社出版，李好枝主编的《体内药物分析》第六版教材。教材的主要内容由总论和各论两部分组成[10];总论主要介绍体内药物分析的意义，发展;生物样品的种类、预处理方法及分析方法的建立与评价等理论知识。各论介绍体内药物分析方法在治疗药物监测、药代动力学研究、滥用药物检测、内源性物质测定、体内手性药物测定、中药药动学研究、体内微量元素测定等七个方面的实际应用。根据自身教学经验的总结，我们在课堂教学中把主要内容做了相应的调整;总论部分是本课程的基础理论，需要重点详细介绍;而各论部分，由于分析方法在各方面的应用有所重叠，我们在实际教学中采取先集中讲述如治疗药物检测、药代动力学研究等应用的相关知识，然后详细介绍各种分析方法，以色谱法为主，并重点介绍目前分析领域较为前沿的分析技术，如色谱联用技术、免疫分析方法、成像技术(放射自显影成像、质谱成像、光谱成像)等，在介绍各种分析方法的同时将代表性药物的实际应用作为实例进行讲解，这样学习的脉络更加清晰，学生更好掌握。
改变和完善教学手段
理论课内容的传统教学方式“老师说，学生听”的这种模式，很容易让学生觉得枯燥而无法集中精力;在教学过程中我们应该尽可能尝试多种教学手段结合并相互辅助[11-12]，丰富我们的课堂教学方式，如采用PBL式教学(Problem-BasedLearning，以问题为导向的教学方法)、专题教学、探究式教学等，积极推进学生自主学习;为了将枯燥而又抽象的内容具体化，可以尽可能的利用多媒体教学的手段，在教学课件中插入丰富的图片、短片及视频。不仅可使课堂气氛活跃，生动，增加老师和学生的互相交流，并且使得学生对实验方法有了直观的了解，产生影像记忆。而对于大型仪器的介绍及操作，由于无法让学生自己动手操作，课时限制也无法做多组的分组示教，也可采用相应的以图片和视频相结合的方式教学。
重新拟定考核方式及评价标准
单一的考核方式无法全面评估学生的学习成果，将考核方式改为平时成绩、期中成绩、实验成绩以及期末考试成绩三项结合的形式。平时成绩占15%，主要包括考勤、课堂参与等方面;期中成绩占15%，由学生课程期间要求上交的论文质量或者课堂上所布置的课外作业完成情况进行评判;实验成绩占30%，由实验课考勤、实验报告成绩以及实验考核成绩决定;期末考试成绩占40%。通过这种考核方式，使得考核能够从基础知识的掌握、学生的学习态度、学生查阅文献，自主思考的能力、分析和解决问题的方式等多方面考核学生;提高学生对课程的重视程度以及调动学生学习的积极性。
开展实验教学
体内药物分析作为一门方法学，与药物分析一样，实验能力的培养是课程教学的重要组成部分，在理论课的基础上开设实验课程是必然的。相对于药物分析的实验主要以培养学生的基本实验技能和操作的规范而言，体内药物分析实验教学应更加强调“实验方法”的传授[13-14]。目前国内的体内药物分析本科教学的实验课程内容大多数是以验证性实验为主，学生按部就班的对照讲义中的实验步骤操作即可，缺乏创新和自我思考的部分;鉴于我校临床药学专业的专业特点，临床治疗药物监测和生物利用度的测定是与专业联系较为紧密的实验内容，以此作为实验课的基础验证性试验教学内容;除此之外开展综合性设计型实验教学才能与专业相结合，以达到教学目的。在实验题目选择上，可以参考教研室正在进行的科研项目，选取一些具有相关性的题目，学生在课外时间也可以进行观察、参与，感受科研氛围，并全面掌握实验的流程。
3结论
随着仪器分析技术的不断发展，大型分析仪器的功能朝着灵敏度更高、重现性更好、应用范围更广的方向不断拓展，体内药物分析已深入应用到临床药学研究的各个方面并发挥重要作用。为了是临床药学专业的学生毕业进入临床工作时能够更加胜任相关工作，在本科教育阶段为临床药学专业开设体内药物分析课程有其必要性，通过对体内药物分析教学内容的完善、教学方法的创新，实验技能的学习，可以使学生更好的掌握专业理论，熟练掌握实验方法，成为适应临床药学发展需求的人才。
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我来打包带走
【关键词】 靶向给药；药剂学；药物载体0引言常规剂型的药物经静脉、口服或局部注射后，药物分布于全身，真正到达治疗靶区的药物量仅为给药量的小部分，而大部分药物在非靶区的分布不仅无治疗作用，还会带来毒副作用. 因此，药物新剂型的开发已成为现代药剂学发展的一个方向，其中靶向给药系统（Targeted drug delivery system, TDDS）的研究已经成为药剂学研究热点〔1〕. TDDS指一类能使药物浓集定位于病变组织、器官、细胞或细胞内的新型给药系统. 靶向制剂具有疗效高、药物用量少. 毒副作用小等优点. 理想的TDDS应在靶器官或作用部位释药，同时全身摄取很少，这样，既可提高疗效，又可降低药物的毒副作用. TDDS要求药物能到达靶器官、靶细胞，甚至细胞内的结构，并要求有一定浓度的药物停留相当长的时间，以便发挥药效. 成功的TDDS应具备3个要素：定位蓄积、控制释药、无毒可生物降解. 靶向制剂包括被动靶向制剂、主动靶向制剂和物理化学靶向制剂3大类. 目前，实现靶向给药的主要方法有载体介导、受体介导、前药、化学传递系统等. 现就靶向给药方法研究进展作一介绍.1载体介导的靶向给药常用的靶向给药载体是各种微粒. 微粒给药系统具有被动靶向的性能. 有机药物经微粒化可提高其生物利用度及制剂的均匀性、分散性和吸收性，改变其体内分布. 微粒给药系统包括脂质体(LS)，纳米粒(NP)或纳米囊(NC)，微球(MS)或微囊(MC)，细胞和乳剂等. 微粒靶向于各器官的机制在于网状内皮系统(RES)具有丰富的吞噬细胞，可将一定大小的微粒( μm)作为异物摄取于肝、脾；较大的微粒(7~30 μm)不能滤过毛细血管床，被机械截留于肺部；而小于50 nm的微粒可通过毛细血管末梢进入骨髓.肝癌、肝炎等肝脏疾病是常见病和多发病，但目前药物治疗效果很不理想，其原因除药物本身药理作用尚不够理想外，不能将药物有效地输送至肝脏的病变部位也是一重要原因. 将一些抗肿瘤、抗肝炎药物制备成微粒，给药后可增加药物的肝靶向性. 米托蒽醌白蛋白微球（DHAQ BSA MS）的体内分布研究发现，给药20 min时，DHAQ BSA MS和米托蒽醌（DHAQ）在小鼠体内分布有显著差异，DHAQ BSA MS约有80%的药物集中在肝脏，而以上的DHAQ存在于血液中〔2〕. 张莉等〔3〕考察去甲斑蝥素（NCTD）微乳的形态、粒径分布及生物安全性，研究NCTD微乳及其注射液在小鼠体内的组织分布，结果表明，NCTD微乳较NCTD注射液增强了药物的肝靶向性，降低了肾脏分布，在一定程度上延长药物在小鼠体内的循环时间. 纳米粒和纳米囊肝靶向制剂的研究报道较多，如氟尿嘧啶、阿霉素、羟基喜树碱、狼毒乙素、环孢素等抗癌药物都被制成了纳米靶向制剂〔4〕. 王剑红等〔5〕采用二步法制备米托蒽醌明胶微球，粒径在 μm范围的占总数，体外释药与原药相比延长了4倍. 经小鼠体内分布试验表明具有明显的肺靶向性，靶向效率增加了3~35倍，肺中药代动力学行为可用一室开放模型描述，平均滞留时间延长10 h. 在纳米粒表面上包封亲水性表面活性剂，或通过化学方法连接上聚乙二醇或其衍生物，可以减少与网状内皮细胞膜的亲和性，从而避免网状内皮细胞的吞噬，提高毫微粒对脑组织的靶向性. Gulyaev等〔6〕以生物降解材料聚氰基丙烯酸丁酯为载体，以吐温80为包封材料制备了阿霉素毫微粒，研究结果表明脑中阿霉素浓度是对照组的60倍. 一些易于分解的多肽或不能通过血脑屏障的药物（如达拉根、洛哌丁胺、筒箭毒碱）通过制成包有吐温80的生物降解毫微粒在动物身上已取得一定的靶向治疗效果〔7〕. 研究表明粒径是影响微粒进入骨髓的关键因素，粒径越小越容易进入骨髓. 彭应旭等〔8〕制得不同粒径的柔红霉素聚氰基丙烯酸正丁酯毫微粒，小鼠尾静脉给药，小粒径组（70±24） nm骨髓内柔红霉素浓度是大粒径组（425±75） nm的倍. 骨髓会因肿瘤浸润、化疗药物或严重感染受到抑制. 研究表明，多种生长因子，如人粒细胞集落刺激因子（GCSF），粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GMCSF）可促使骨髓细胞自我更新、分裂增殖，并提高其活性. 利用骨髓靶向载体可提高药物在骨髓内分布，并避免血象中的不良反应. Gibaud等〔9〕以聚氰基丙烯酸异丁酯、异己酯毫微粒为载体携带GCSF，提高了其在骨髓内的分布.基因治疗是一种专一性的靶向治疗. 基因治疗就是利用基因转移技术将外源重组基因或核酸导入人体靶细胞内，以纠正基因缺陷或其表达异常. 纳米颗粒作为基因载体具有一些显著的优点. 纳米颗粒能包裹、浓缩、保护核苷酸，使其免遭核酸酶的降解；比表面积大，具有生物亲和性，易于在其表面耦联特异性的靶向分子，实现基因治疗的特异性；在循环系统中的循环时间较普通颗粒明显延长，在一定时间内不会像普通颗粒那样迅速地被吞噬细胞清除；让核苷酸缓慢释放，有效地延长作用时间，并维持有效的产物浓度，提高转染效率和转染产物的生物利用度；代谢产物少，副作用小，无免疫排斥反应等.2受体介导的靶向给药利用细胞表面的受体设计靶向给药系统是最常见的主动靶向给药系统. 去唾液酸糖蛋白受体（ASGPR）是一种跨膜糖蛋白，它存在于哺乳动物的肝实质细胞上. 其主要功能是去除唾液酸糖蛋白和凋亡细胞、清除脂蛋白. 研究发现，ASGPR能特异性地识别N乙酰氨基半乳糖、半乳糖和乳糖，利用这些特性可以将一些外源的功能性物质经过半乳糖等修饰后，定向地转入到肝细胞中发挥作用. Lee等合成了三分枝N乙酰氨基半乳糖糖簇YEE，它与肝细胞的结合能力为乙酰氨基半乳糖单糖的1万倍. 我们考察了半乳糖苷修饰的十六酸拉米夫定酯固体脂质纳米粒（LAPGSLN）的肝靶向性，其靶向效率为，比未修饰纳米粒的靶向效率高倍〔10〕. 药物通过与大分子载体连接，再对载体进行半乳糖化，可以产生较好的肝靶向效果. 若能使药物直接半乳糖化，则可以简化耦联环节，提高靶向效率. 这一思路对蛋白类药物而言，较易实现. 蛋白质或多肽(分子质量在一定范围)在连接上半乳糖后，都有可能成为受体结合的肝靶向性物质. 小分子物质经类似途径能否靶向于肝，取决于糖和药物密度、分子质量、摄取屏障等多方面因素. 小分子药物共价连接乳糖或半乳糖，初步揭示其靶向性并不好，有关机制和可行性尚待进一步探讨.半乳糖基化壳聚糖（GC）与质粒pEGFPN1混和制备成纳米微囊复合物，体外转染SMMC7721细胞. 将含1 mg质粒的纳米微囊经肝动脉和门静脉注射入犬体内，实验结果表明半乳糖基化壳聚糖在体外有较高的转染率，在犬体内有肝靶向性，可用作肝靶向基因治疗的载体〔11〕. 大多数肿瘤细胞表面的叶酸受体数目和活性明显高于正常细胞. 以叶酸作为导向淋巴系统或肿瘤细胞的放射性核素的载体，同时将叶酸作为靶向肿瘤细胞的抗肿瘤药物的载体已做了广泛的研究〔12〕.表皮生长因子受体（EGFR）是一种跨膜糖蛋白，由原癌基因cerbB1所编码，是erbB受体家族之一，在多种肿瘤中观察到EGFR高水平的表达，如神经胶质细胞瘤、前列腺癌、乳腺癌、胃癌、结直肠癌、卵巢癌和胸腺上皮癌等. 针对富集EGFR的恶性肿瘤，方华圣等〔13〕成功地建立了EGFR富集的恶性肿瘤的靶向基因治疗方法.3抗体介导的靶向给药mAb是药物良好的靶向性载体， 将其通过共价交联或吸附到药物载体(如脂质体、毫微粒、微球、磁性载体等)或药物具有自身抗体(如红细胞)或抗体与细胞毒分子形成结合物，避免其对正常组织毒性，选择性发挥抗肿瘤作用. 徐凤华等〔14〕利用己二酰肼制备腙键连接的聚谷氨酸表阿霉素，然后使其与单抗交联制得偶合物. 偶合物较好地保留了抗体活性，体外细胞毒性较游离药物略有下降，但表现出单抗介导的靶细胞选择性杀伤作用，为其进一步制备细胞靶向的肿瘤化疗药物奠定了基础.用于治疗白血病的CMA676是由一种人源化的mAb hp 与新型的抗肿瘤抗生素calicheamicin的N乙酰γ衍生物偶联而成的〔15〕，当CMA676与CD33抗原相结合，抗原抗体复合物迅速内在化，进入胞内后，calicheamicin衍生物被水解释放，通过序列特异性方式与DNA双螺旋的小沟结合，使脱氧核糖环中的氢原子发生转移，从而使DNA双链断裂，诱导细胞死亡〔16〕. EGFR mAb可直接作用于EGFR的细胞外配体结合区，阻滞配体的结合，如IMCC225, ABXEGFR和EMD55900等，能抑制细胞生长和存活率，诱导细胞凋亡和抑制血管生成，曲妥珠单抗(Trasruzumab)作用于erbB2的细胞外区域，该药已获美国FDA批准用于转移性的乳腺癌的治疗〔17〕. IMCC225具有增强细胞毒性药物和放射治疗效应的作用，IMCC225与拓扑特肯(TPT)的联合用于荷有人类结肠癌移植体的裸鼠，能提高其生存率〔18〕. 由第四军医大学和成都华神集团股份有限公司联合研制的治疗肝癌新药碘〔13lI〕美妥昔单抗注射液，日前获得国家食品药品监督管理局颁发的生产文号，即将上市. 这是全球第一个专门用于治疗原发性肝癌的单抗导向同位素药物.4制成前体药物一些药物与适当的载体反应制备成前体药物，给药后药物就会在特定部位释放，达到靶向给药的目的. 脑是人高级神经活动的指挥中枢，也是神经系统最复杂的部分. 但由于血脑屏障（bloodbrain barrier, BBB）的存在，使得大部分治疗药物不能有效透过BBB. 含OH, NH2, COOH结构的脂溶性差的药物可通过酯化、酰胺化、氨甲基化、醚化、环化等化学反应制成脂溶性大的前体药物，进入CNS后，其亲脂性基团通过生物转化而释放出活性药物. 张志荣等〔19〕合成了3′, 5′二辛酰基氟苷，并制备了其药质体，给小鼠静脉注射后用HPLC法测定药物在体内各组织的分布，结果表明，氟苷酯化后的前体药物的药质体有良好的脑靶向性.结肠内有大量的细菌，能产生许多独特的酶系，许多高分子材料在结肠被这些酶所降解，而这些高分子材料作为药物载体在胃、小肠由于相应酶的缺乏不能被降解，这就保证药物在胃和小肠不释放. 如多糖、果胶、瓜耳胶、偶氮类聚合物和α, β, γ环糊精均可成为结肠给药体系的载体材料. 常利用结肠内厌氧环境，使偶氮键还原的特点制成偶氮前体药物. 柳氮磺胺吡啶是由5氨基水杨酸（5ASA）与磺胺吡啶用偶氮键连接而成. 口服后在结肠释药，发挥5ASA治疗溃疡性结肠炎的作用,减少其胃肠吸收产生的全身不良反应. 5ASA也与非生理活性的高分子聚合物通过偶氮双键制成前体药物〔20〕. 糖皮质激素共价连接于多糖〔21〕，环糊精〔22〕制成的前药，口服后在结肠部位可释放出药物，可用于结肠炎的治疗. 我们〔23，24〕合成了果胶酮洛芬（PTKP）前药，进行了体内外评价. 结果表明，此前药在不同pH环境下结构稳定，只能被结肠果胶酶特异性降解，释放出KP，发挥治疗作用. 也可以利用结肠pH差异和时滞效应设计结肠靶向给药系统〔25〕.5化学传递系统化学传递系统（chemical delivery system, CDS）是一种输送药物透过生理屏障到达靶部位，再经生物转化释放药物的药物传递系统. CDS通常是将含OH, NH2, COOH结构的药物共价连接于二氢吡啶载体（Q），药物（D）与靶向剂二氢吡啶结合为DQ结合物，建立了二氢吡啶―二氢吡啶钅翁盐氧化还原脑内定向转释递药系统. Chen等〔26〕设计了Tyr Lys的脑靶向CDS，并评价它的药效. Lys的C末端接亲脂性胆甾烯酯，N末端通过一种L氨基酸桥接靶向剂1，4二氢葫芦巴碱（含吡啶结构）制成Tyr Lys CDS，全身给药后，通过被动扩散机制透过BBB，且经酶催化1，4二氢葫芦巴碱变为季铵盐型使其存留于脑内. 通过小鼠甩尾间隔期实验证明，Tyr Lys CDS作用时间明显延长. Mahmoud等〔27〕将吸电子羧甲基连接到氮原子构建了一种新的二氢吡啶载体介导的脑定向转释系统(N羧甲基1,4二氢吡啶3,5二酰胺),该载体稳定,具有良好的脑定向转释能力.靶向给药的研究还面临许多实质性的挑战. 提高药物在靶组织的生物利用度；提高TDDS对靶组织、靶细胞作用的特异性；使生物大分子更有效地在作用靶点释放，并进入靶细胞内；体内代谢动力学模型；质量评价项目和标准，体内生理作用等问题都是研究的重点. 随着靶向给药系统研究的深入，新的靶向给药途径、新的载药方法将会不断出现，遇到的问题会逐步解决. 靶向给药的研究不仅具有理论意义，而且会产生明显的经济和社会效益.【参考文献】〔1〕 Theresa MA, Pieter RC. Drug delivery systems: Entering the mainstream 〔J〕. Science, 2004；303（5665）：1818-1822.〔2〕 张志荣，钱文. 肝靶向米托蒽醌白蛋白微球的研究〔J〕. 药学学报，1997；32（1）： ZR, Qian WJ. Study on mitoxantrone albumin microspheres for liver targeting 〔J〕. Acta Pharm Sin, 1997；32（1）：72-78.〔3〕 张莉，向东，洪诤，等. 肝靶向去甲斑蝥素微乳的研究〔J〕. 药学学报，2004；39（8）： L, Xiang D, Hong Z, et al. Studies on the liver targeting of norcantharindin microemulsion 〔J〕. 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