文武大叔
突触传递机制研究新进展 摘要：最近的几年里，科研人员一直致力于突触传递机制的研究，他们对有关的各种生物现象中寻找突触传递在其中的机制。本文将从对突出传递机制的新进展做一个小小的综述。 关键词：突触可塑性；视网膜；调控机制；tau蛋白；伏隔核谷氨酸能；可卡因；大鼠VTA区DA神经元；脑胶质瘤致癫病；长时程增强(LTP)；膜片钳；GluR2 缺失的AMPARs 视网膜突触可塑性调控机制研究进展#突触可塑性的变化影响着中枢神经系统的发育，损伤和修复等多种功能。研究发现，在视网膜发育、损伤修复过程中可出现突触可塑性改变，而自发性眼波、光线刺激、视觉经验、神经营养因子和胶质细胞等因素均参与了视网膜突触可塑性的调节。突触连接的改变是经验依赖性脑神经回路重排的基础，突触可塑性的变化影响着神经系统的发育，神经的损伤和修复等多种脑功能，目前突触可塑性的调节机制还未完全阐明。近30 多年来，对于视觉系统发育和可塑性的研究取得了很大的发展，尤其是对于视神经突触水平的变化有了较清晰的认识，但还有很多问题尚待深入研究：各种神经生长因子参与视觉发育可塑性的确切机制；在基因水平上还需进一步通过对多种相关基因的反应时程和强度进行分析, 研究其对视网膜突触可塑性的影响；视网膜突触可塑性中胶质细胞增殖、分裂、分泌生物活性物质等功能的调控。随着脑科学、发育生物学及神经生物学等边缘学科的迅猛发展,相信不远的将来,人类一定会在该领域取得突破性进展，并给治疗相关视网膜疾病及视网膜损伤后的修复治疗研究提供新思路和理论依据。兴奋性突触传递对tau蛋白表达和省略响及其在阿尔茨海默病发病中的作用兴奋性突触传递是神经元最基本的功能,NMDA受体(N-Methyl-D-aspartate receptor, NMDAR)是神经系统中最主要的兴奋性离子型受体之一,其在学习记忆,突触可塑性,神经发育等方面具有重要作用,但NMDA受体过度激活导致谷氨酸聚集于突触间隙所诱导的神经毒性作用也是许多神经退行性疾病的共同发病机制。阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)是成人痴呆症最主要的病因,其中tau蛋白过度磷酸化和聚集是AD脑内的主要病理特征之一。兴奋性突触传递与tau病变之间的联系目前少见报道。本研究探讨了谷氨酸能兴奋性突触传递增强对tau蛋白表达和磷酸化的影响及其在AD样神经退行性变中的作用。本文第一部分探讨了短时间突触传递增强对tau蛋白磷酸化的影响和内在机制。成人脑内约有一半的谷氨酸能神经元是谷氨酸-锌能神经元,即突触兴奋时锌离子与谷氨酸一起释放至突触间隙。本研究阐明了谷氨酸-锌能神经元兴奋时突触释放的锌离子通过抑制蛋白磷酸酯酶2A (Proteinphosphatase2A, PP2A)的活性导致tau蛋白过度磷酸化。 慢性吗啡处理对伏隔核谷氨酸能突触传递的影响药物成瘾和自然的奖赏效应(食物、性等)共享同样的神经基础——中脑边缘多巴胺系统,该系统主要涉及杏仁核、弓状核、蓝斑、中脑导水管周围灰质、腹侧被盖区(ventraltegmental area, VTA)、伏隔核(nucleus accumbens,NAc)等脑区,其外延包括额叶皮层、海马等与情绪、学习和记忆密切相关的结构。目前的观点认为奖赏性刺激是通过对脑内奖赏系统发挥作用,最终引起NAc区多巴胺(dopamine,DA)释放量增多,从而产生奖赏效应。NAc在成瘾中起着至关重要的作用。NAc中神经元因在吗啡成瘾及戒断的过程中产生适应性变化而备受关注。前额叶皮质(prelimbicprefrontal cortex,PFC)的功能之一是对有利刺激的重要性进行评估,并抑制在当前环境中不适当的行为,该脑区在成瘾药物的精神依赖中发挥着对觅药动机进行评估和抑制的重要作用。Mark EJackson等研究发现,利用接近生理条件下的刺激频率来刺激PFC后抑制了NAc中多巴胺的释放,提示了前额叶中存在着对NAc中的多巴胺的释放的抑制性调节 单次可卡因注射对大鼠VTA区DA神经元兴奋性突触传递和内在兴奋性的影响中脑皮质边缘多巴胺系统(mesocorticolimbicdopamine system)与奖赏和药物成瘾有十分密切的关系。该系统包括腹侧被盖区(ventraltegmental area, VTA)多巴胺能神经元的两条主要投射通路：一条由腹侧被盖区投射到伏隔核(nucleusaccumbens, NAc)和纹状体,称为中脑边缘多巴胺系统(mesolimbicdopamine system);另外一条由腹侧被盖区投射到前额叶皮质(prefrontal cortex),称为中脑皮质多巴胺系统(mesocortical dopamine system)。这两条通路合称为中脑皮质边缘多巴胺系统。药物成瘾的解剖基础是奖赏系统,中脑边缘多巴胺系统是其关键,中脑腹侧被盖区(VTA)及其投射区伏隔核(NAc)是主要的神经基础,多巴胺(DA)是非常重要的神经递质。除了参与天然和成瘾性药物的奖赏刺激,当今更多的研究发现中脑边缘多巴胺系统还与成瘾的渴求和复发有关。在VTA区域微量注射吗啡、可卡因等都能诱导产生条件性位置偏爱(CPP)。VTA区注射吗啡还可点燃海洛因、可卡因等的自给药行为。 LTP 的分子机制研究进展LTP机制的研究热点由单一兴奋性递质机制过渡到兴奋性递质与抑制性递质联160 合机制。目前，已证明突触可塑性的改变与多种疾病相关，如阿尔茨海默病、癫痫、慢性痛、药物成瘾性和精神分裂症等。常用在体LTP技术和膜片钳脑片LTP技术两种检测方法。在体海马LTP的优势在于能较真实地反映生理状态下神经突触活动的情况，在整体条件下观察神经突触活动的变化，利于从宏观角度研究和探讨相关机理。其进展体现在：CaM-CaMKII，Ca2+作为胞浆第二信使，与钙调蛋白(Calmodulin, CaM)结合形成Ca2+-CaM复合物，进一步激活CaMKⅡ。CaMKⅡ被认为是一个分子开关，在静息状态时，自身抑制区封闭催化部位而处于非活化状态。但当神经元受刺激时，Ca2+-CaM复合物与CaMKⅡ的自身抑制区结合，改变此酶的构象，从而具有活性。MEK-ERK，细胞外信号调节激酶(extracellularsignal-regulated kinase，ERK)是丝裂原活化蛋白激酶(micogen activated procein kinases，MAPKs)家族中的重要成员，和细胞的生长、发育、分化有关。最近研究表明，ERK通过影响相关核转录因子在LTP和学习记忆过程发挥着调节作用。PKA-CREB，长时记忆（Long term memory,LTM）需要新蛋白质的合成，PKA-CREB信号通路被认为在新蛋白质的合成过程中起重要作用。PKA的激活可以引发CREB的转录，并促使ERK向细胞核发生移位，表达参与到晚期LTP(Late-LTP, L-LTP)和LTM的发生机制。BDNF（脑源性神经营养因子），FanM等发现，BDNF与蛋白激酶Mδ(PKMδ)相关，两者相互影响。在蛋白质合成及强直性刺激的参与下，BDNF能够在一定程度上提高PKMδ的水平，从而影响 L-LTP的维持过程。但是在抑制神经元及突触活性后，BDNF则对PKMδ的稳态水平没有影响。PKMδ对BDNF介导的L-LTP是必不可少的。TrkB作为BDNF的受体，需要通过新蛋白质的合成被激活，从而参与到L-LTP的表达过程中。Munc13Munc13系列蛋白是一种基因调控蛋白，在突触囊泡胞吐和神经递质释放中发挥重要作用，对于目前Munc13与LTP相关性的研究成为热点。 脑胶质瘤致癫病的化学突触机制研究进展脑胶质瘤致病是由于胶质瘤对瘤周组织产生的一系列影响所引起的。然而这其中的病理生理学机制还有待于进步研究和探讨，主要涉及继发于胶质瘤后的结构学、生物化学及组织病理学方面的改变。而胶质瘤致病在临床治疗过程中属于难治型癫病，主要是由于抗癫病药物对胶质瘤致病的病理生理过程干预较少甚至是不干预，因此，揭示胶质瘤致病的病理生理过程可能为临床上肿瘤致桶的药物干预和治疗提供分子靶点和治疗依据。 GluR2 缺失的AMPARs在突触可塑性机制中的研究进展与活性依赖的突触的AMPARs 数目改变不同，活性依赖的AMPARs 亚基的修饰引起Ca2+信号转导的改变，通道传导和动力学的改变，使突触产生了不仅量而且是质的改变。这些重要的问题仍然需要进一步研究，如为何抑制性中间神经元和元棘突神经元中AMPARs 的GluR2 亚基低表达;GluR2亚基在活性依赖的细胞特异的改变的是什么机制;除了受体受到调节运输外，另→个重要的未解决的问题是AMPARs 介导的Ca2+内流有什么特殊功能，有力的证据的表明Ca2+内流可以激发LTP ，然而关于Ca竹在突触后的靶向目标却很少了解。因此关于GluR2 缺失的AMPARs 与突触可塑性的相关特异机制仍有待进一步研究。 [参考文献][1] Wahlin KJ, Moreira EF, Huang H, et al. Molecular dynamicsof photoreceptor synapse formation in thedeveloping chick retina. J CompNeurol[J]. 2008, 506(5): 822-837[2] Justin Elstrott, Anastasia Anishchenko, selectivity in the retina is establishedindependentofvisual experience and early cholinergic retinal waves. Neuron[J]. 2008,58(4): 499-506[3] 罗佳，王慧，黄菊芳，陈旦；《视网膜突触可塑性调控机制研究进展#》；Q422[4] Bliss TV, Lomo T. Long-lasting potentiation of synaptictransmission in the dentate area of the anaesthetized rabbit followingstimulation of the perforant path. J Physiol[J]. 1973,232;331-356 [5] Whitlock JR, HeynenAJ, Shuler MG, Bear MF. Learning induces long-term potentiation in thehippocampus. Science[J]. 2006,313:1093-1097.[6]魏显招，王雪琪，《GluR2 缺失的AMPARs 在突触可塑性机制中的研究进展》，DOI: 10. 3724/SP. J. 1008. 2009. 00437
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生理学循环系统教学实践与研究论文
一、引言
生理学研究正常生命活动的规律,是病理生理学、药理学及临床课程的知识基础，其在医学课程体系中的作用举足轻重。但因其内容繁多，系统性强且比较抽象，因此，初学者很难深刻领会所学内容。如何针对生理学的特点，选择合适的教学方法，引导学生积极主动地学习，提高学生分析问题、解决问题的能力成了生理学教学的关键。PBL教学法是基于问题的学习方法，自1969年创立以来就开始应用于医学教育过程中，并得到高度关注。该学习方法在应用的过程中根据教学需要的不同，不断发生变化，但其根本特点都是以问题为基础，通过学生对问题的分析探讨来实现教学目标。我校生理学学科在近年肾脏的排泄功能教学中逐渐引入PBL教学法，由于学生参与到教学环节中，有效的提高了学生的学习兴趣，取得较好的教学效果。在此基础上，我们又尝试在循环系统的教学中穿插PBL教学法，具体总结如下。
二、PBL教学的具体实施过程
第一，教学前准备。其一，挑选教学案例。教学案例由学科教师从本学科建立的PBL案例。库中挑选，经过反复的讨论分析最终挑选“慢性肺源性心脏病”的病例作为教学案例，该案例涉及循环和呼吸两个系统的功能改变，有助于学生建立系统的知识体系。；其二，设计PBL教学方案。针对教学案例提出和生理学密切相关的问题，如“分析心功能不全对机体会产生哪些影响”，“体格检查中哪些现象可以用生理学知识进行解释”，“案例中呼吸功能和心功能之间的相互影响”等。教师根据这些问题分析学生在讨论过程中可能出现的情况并提出相应应对方案，比如，哪些是学生很容易想到并能分析全面的问题，那些问题是学生不易想到，需要教师引导启发的问题等，通过提前的讨论分析，可以提高教师对讨论的整体把控能力；其三，提前对学生进行PBL教学法说明会。生理学多在大一和大二开展，因此，多数同学没有接触过这一教学模式。在进行教学前要让学生清楚什么是PBL教学、PBL教学法与传统教学法的不同、教学环节如何进行，如何查阅文献资料等，使学生知道如何着手准备PBL讨论，并提前一周将教学案例和教学问题告知学生。第二，分组讨论合适的分组直接影响讨论效果，根据学科开展PBL教学的经验，我们将平时学习成绩较好表现积极的同学和不太积极的同学穿插分组，8-10人一组，每个讨论小组由两名教师进行指导。小组长简单介绍案例后，学生围绕预设的`问题进行分析讨论。教师在学生讨论的过程中要控制讨论节奏，引导讨论方向，防止偏离主题。讨论结束后，教师对讨论内容进行简单总结，指出偏差和不足，对讨论未能深入解决的问题和存在分歧的问题给予点拨，让学生课下再次深入探讨。同时，教师要根据讨论过程中学生解决问题的思路，查阅资料的情况、发言的踊跃性及正确程度等方面给出综合评价，并针对性的提出改进意见。第三，课后要求教学活动结束后，要求学生针对讨论过程中没有完全解决的问题再次查资料进行小组讨论，并将所有问题以书面形式进行归纳总结，反思讨论过程中的不足，评估自己的学习方法，提出应对策略。真正做到通过PBL教学巩固理论知识，将相应知识点融合渗透形成知识树连贯起来，提高学生分析问题的能力。
三、PBL教学法在生理学循环系统教学中的应用体会
第一，循环系统知识点比较多，且联系紧密，是比较难理解的一章。从以往的教学经验看，学生在这一章的学习之中，由于知识掌握不够扎实，不能将前后知识点联系起来形成体系，导致越学越困难，很大程度的影响了学习的自信心。通过此次PBL教学对“慢性肺源性心脏病”的案例进行分析讨论，学生能够掌握心脏的泵血过程、组织液生成的机制及影响因素、静脉回流的影响因素，动脉血压的影响因素等这些重点、难点的知识点。同时，通过用这些理论知识解释疾病的一些症状，确定疾病的治疗原则，可使学生深刻的认识到生理学和临床知识之间的密切关系，激发学生学习生理学的兴趣。由于该案例为“慢性肺源性心脏病”，心脏功能的异常和长期的呼吸系统功能改变之间有密切的联系。通过讨论分析，学生体会到，一个系统的疾病可能引起其他系统甚至全身做出相应的改变，系统之间是相互联系，相互影响的，有助于学生建立整体医学观念。第二，PBL教学法让学生参与到教学环节中，可有效的提高学生学习积极性的和教学效果。但其在实施过程中也存在不少问题。在学生方面，由于长期接受传统的“填鸭式”教学，学生的学习主动性较差，当把问题抛给学生让他们去自己查阅资料时，部分学生比较浮躁，不能深入进去，只是简单的用手机在网络上搜索答案，应付差事。更有甚者，为了应付所有学生必须发言的要求，有的小组在查资料时进行分工，每个同学只针对某一个知识点查阅资料，而不是根据问题全面的去研究案例，造成在发言时只会照本宣科，而在后续讨论中在没有新的见解与认识。在写书面论文时，对讨论内容的归纳总结比较肤浅，不能系统的进行探讨，甚至把网络上下载的文字不加修改的加入论文中。这些现象表明部分学生学习积极性还没有被充分调动起来，学习讨论还处于一种应付状态。当然，这也和学生对PBL教学是一种什么样的模式了解不充分有一定关系。这就要求教师在以后的PBL教学中要准备的更加充分，使学生明白PBL教学的好处，教会学生如何更有效的去查资料、讨论时如何切入主题及论文的撰写方法等。还可以将讨论效果好的小组的讨论过程录制成视频，让学生观看，从而更直观的认识PBL教学的具体实施过程，使学生逐步适应这种教学模式，并真正从这种教学模式中受益。在教师方面，由于PBL教学中教师要对讨论过程进行整体把握和指导，因此，PBL教学对教师提出了较高的要求。为保证讨论的顺利进行，教师必须有丰富而全面的专业前瞻性知识和良好的沟通、交流技巧，同时，还要能及时发现每个学生的闪光点并给与鼓励，帮助学生建立自信心，使学生形成良好的PBL教学体验，这样才能真正激发学生的学习兴趣和对知识的探索欲，培养学生的临床思维能力和团队协作精神。我校生理学PBL教学已经开展了数年，教师的PBL教学能力都有很大的提高，但是和一名好的PBL教师之间还有差距。这就要求学科教师在教学过程中不断地研究和反思自己的教学能力和技巧，博览群书，收集与生理学相关的知识，了解生理学新动向和新方法，从而不断地提高自身的业务水平和综合素质。
四、结束语
综上所述，在生理学教学中穿插PBL教学法使学生参与到教学过程中，可激发学生的学习兴趣，培养学生自主学习的能力，有效地提高学习效率，改善教学效果。但是由于我校现阶段师资和教学设施等方面的限制，不适合在所有学生中大规模的开展PBL教学，可以尝试将PBL教学和传统教学有效结合，探索出适合在我校开展的教学模式。
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