此夏若空820
谈补阳还五汤对脑缺血大鼠神经功能及细胞形态的影响论文
脑缺血属中风范畴，是临床常见病，具有高发病率、高死亡率及高致残率的特点，严重危害着人类健康。迄今为止，国内外在治疗脑缺血及其后遗症方面还缺少有效的化学治疗药物。循证医学表明，中医药对缺血性脑卒中的治疗有一定优势。当前大量研究集中在中药对急性脑缺血损伤的保护作用。而脑缺血后的功能恢复是一个较长时间过程，目前对其进行较长时间观察的研究较少。出自清代王清任《医林改错》的补阳还五汤，是治疗缺血性中风及中风后遗症的经典名方，该方在临床上应用广泛且疗效确切，但其促神经功能恢复机制还需进一步阐明。本文采用大脑中动脉线栓法复制大鼠局灶性脑缺血模型，探讨了补阳还五汤较长时间多时间点对其神经功能的.保护作用，以期为治疗缺血性脑中风临床用药提供实验依据。
1 材料
1. 1 动物健康雄性SD 大鼠189 只，SPF 级，体重260 ～ 280 g，购自湖南斯莱克景达实验动物有限公司，生产许可证号SCXK( 湘) 2009-0004，动物合格证号004535。
1. 2 药物补阳还五汤处方来源于清·王清任《医林改错》，按原方组成: 黄芪120 g，赤芍4. 5 g，川芎3 g，归尾6 g，干地龙3 g，红花3 g，桃仁3 g，药材经湖南中医药研究院鉴定均符合《中国药典》2005 年版标准。补阳还五汤药剂制备: 饮片先用清水浸泡30 min，第一煎加药材及5 倍体积双蒸水，煎煮60min，二煎5 倍体积双蒸水，煎煮60 min，两煎混匀，浓缩至含生药2 g·mL - 1，冷藏待用。
1. 3 试剂10% 水合氯醛( 扬州市奥鑫助剂厂) ，多聚甲醛( 长沙市锦华化工有限公司) ，TTC( 红四氮唑，Sigma 公司) 。
1. 4 仪器Bx51 光学显微镜及IPP5. 1 图像分析系统( 日本Olympus) ，FA 型电子天平( 上海台之衡电子衡器有限公司) ，自动双重纯水蒸馏器( 上海玻璃仪器一厂) ，Finesse 325 型石蜡切片机( 英国Shando) 。
2 方法
2. 1 分组与给药将大鼠随机分为假手术组、模型组和补阳还五汤组，每组63 只，每组动物又分3 个时间点，即分别于首次给药后7， 14， 21 d 处死，每个时间点21 只动物。补阳还五汤组动物于术后2 h后开始给药，给药剂量为5 g·kg - 1·d - 1，每日ig 1次。模型组和假手术组动物均给予等体积蒸馏水。
2. 2 模型制备与评价参照文献采用大脑中动脉线栓法复制大鼠局灶性脑缺血模型: 10% 水合氯醛( 3. 5 mL·kg - 1 ) ip 麻醉，取颈正中切口长约3cm，逐层分离，结扎颈外动脉，夹闭颈内动脉、再结扎颈总动脉，于颈总动脉充盈分叉部下方约4 mm处将一长为4 cm 直径为0. 26 mm 的尼龙鱼线插入颈内动脉，直到遇到轻微阻力为止，固定尼龙线，缝合切口。假手术组仅切开皮肤、分离左侧颈总动脉后随即缝合。术后将动物置于放有清洁垫料的饲养盒内，自由饮水、进食。动物清醒2 h 后参照Longa及Bederson的5 分制法进行神经功能评分，分值在1 ～ 3 分者入组。0 分: 无神经损伤症状; 1 分: 不能完全伸展对侧前爪; 2 分: 向对侧转圈; 3 分: 向对侧倾倒; 4 分: 不能自发行走，意识丧失。评分越高，神经功能缺损越严重，反之亦然。不纳入标准: 评分低于1 分; 蛛网膜下腔出血; HE 染色无脑缺血病理改变; 未到时间点死亡。死亡等不足动物时随机替补。
2. 3 指标检测
2. 3. 1 TTC 染色测脑梗死面积比每组每个时间点5 只大鼠， 10% 水合氯醛麻醉后，断头取大脑，置于- 20 ℃ 冷冻20 min 后，自额极每隔2 mm 切1片。第1 刀在脑前极与视交叉连线中点处; 第2 刀在视交叉部位; 第3 刀在漏斗柄部位; 第4 刀在漏斗柄与后叶尾极之间，共A，B，C，D，E 5 片。用2%的红四氮唑染色，37 ℃下避光30 min，正常组织呈深红色，而梗死组织则为白色。拍照后选最大缺血断面C 片梗死面积，运用Image-Pro Express 图像分析系统扫描计算，取梗死面积占C 片大脑总面积的百分比表示。为消除梗死侧大脑半球因脑水肿造成的误差，按Swanson 方法进行校正后计算C 片梗死面积百分比( IS) 。IS = ( S1 - Sr) /2S1 × 100%S1: C 片健侧总面积; Sr: C 片患侧非梗死区面积。
2. 3. 2 神经功能评分每组每个时间点10 只大鼠，于术后2 h 及动物处死前1 h 进行神经功能评分。
2. 3. 3 HE 染色观察海马、皮质组织病理学变化每组每个时间点6 只。同2. 3. 1 取大脑后4% 多聚甲醛固定24 h，梯度乙醇脱水，常规石蜡包埋，脑冠状连续切片( 片厚5 μm) ，取含海马切片贴于载玻片上，随后HE 染色，光镜下观察比较各组大鼠左侧海马、皮质组织细胞形态病理学改变。
2. 4 统计学分析
所有数据以珋x ± s 表示，应用SPSS 19. 0 统计软件对数据进行统计分析，组间比较用单因素方差分析，P < 0. 05 被认为具有统计学意义。
3 结果
3. 1 各组脑梗死面积比较通过TTC 染色，假手术组着色比较均匀，为深红色; 7， 14， 21 d 模型组与补阳还五汤组染色不均匀，局部梗死区为白色，梗死部位在缺血侧顶叶大脑皮质、海马周围。梗死面积分析显示，模型组和补阳还五汤组随时间点后延脑梗死面积均逐渐缩小( P < 0. 05) ; 且7， 14， 21 d 补阳还五汤组梗死面积明显小于同时相模型组，差异具有统计学意义( P < 0. 05) 。
3. 2 各组神经功能评分情况假手术组各时间点大鼠神经功能评分均为0 分; 补阳还五汤组各时间点神经功能评分均较同时相模型组低，差异具有统计学意义( P < 0. 05) 。
3. 3 各组海马、皮质组织细胞形态学变化
3. 3. 1 海马假手术组海马细胞形态正常，细胞轮廓清晰可见，细胞核染色均匀，细胞排列整齐，间质着色均匀。7，14，21 d 模型组海马神经细胞皱缩，出现细胞核固缩，核边集严重，细胞内有空泡，细胞形态由椭圆形变成梭形、三角形，细胞间间距增大，间质染色稀疏，有空洞。7， 14， 21 d 补阳还五汤组海马细胞空泡样细胞较模型组明显减少，细胞形态明显改善，细胞排列较模型组整齐。7，14 d 补阳还五汤组仍存在少量核深染及空泡样改变细胞，但21 d 补阳还五汤组海马细胞形态接近假手术组。
3. 3. 2 皮质假手术组皮质细胞形态正常，边缘清晰，排列整齐，形态完整，胞核着色均匀，细胞间质染色均匀。7，14，21 d 模型组缺血细胞呈空泡样坏死，细胞形态丧失，细胞间间隙增大，染色变浅，呈网状改变; 残存细胞其体积缩小、细胞核固缩深染、细胞边界不清。补阳还五汤组各时间点皮质细胞空泡样细胞较同时间相模型组明显减少，细胞形态明显改善，细胞排列整齐，神经细胞核较清晰，细胞间隙染色较均匀。
4 讨论
局灶性脑缺血又称缺血性脑卒中，是由于脑的血液供应障碍，导致脑组织缺血、缺氧，所致相应区域脑梗死性坏死，大量神经元丧失，而产生相应的神经功能缺损症状与体征，是脑血管疾病中最为常见的临床类型。目前西医治疗脑缺血的主要方法包括溶栓、抗凝、降纤、扩血管、高压氧、介入治疗等，还有尚处于动物实验阶段的基因治疗、神经干细胞移植等。这些治疗方法中除了超早期( 发病3 h 内)溶栓治疗有效率高达21% ～ 93%，其他疗法效果并不确定。而且溶栓治疗因其严格的时间窗，意味着只有不到5% 的病人有机会进行这一治疗。因此，缺血性脑中风的病人约80% 留下不同程度的后遗症——神经功能缺损。
典型的缺血性脑卒中在临床上可按照病程分为3 期。第1 期急性期，脑卒中后1 个月内; 第2 期恢复期，脑卒中后2 ～ 6 个月内; 第3 期后遗症期，脑卒中6 个月后。补阳还五汤主要用于脑缺血恢复期及后遗症期治疗，是治疗脑缺血后遗症的首选方，临床应用疗效显著。因此在动物实验中我们观察的时间点最长达到缺血后21 d，这相当于人脑缺血后遗症期。本实验研究中，神经功能评分结果表明补阳还五汤能促进脑缺血后大鼠神经功能恢复。其作用机制有学者认为与促血管生成、扩血管、抗凝、溶栓等改善脑缺血局部微循环，减轻脑水肿及氧自由基损伤，保护脑组织，从而促进神经功能恢复。本实验室及国内其他实验室研究表明补阳还五汤能促进缺血后脑内神经干细胞增殖、迁移、分化，可能也是其促进缺血后神经功能恢复机制之一。通过比较各组动物脑梗死面积比，结果显示补阳还五汤各时间点分别较同时间相模型组脑梗死面积明显缩小。可能的原因有: 其一，补阳还五汤在脑缺血急性期起脑保护作用，抑制了大量神经元死亡与凋亡导致梗死面积变小; 其二，补阳还五汤促进缺血后脑组织再生、修复、代偿，而导致梗死面积较相应的模型组缩小; 二者也可能兼而有之。另外，通过比较补阳还五汤组与模型组缺血后海马、皮质组织学改变，结果表明补阳还五汤能明显改善细胞形态与排列，促进脑缺血损伤后组织修复。
总之，本研究证实了补阳还五汤具有降低脑缺血神经功能评分、减小脑梗死面积、改善脑组织细胞形态与排列的脑保护作用，为该药临床治疗缺血性脑卒中提供了有力的实验依据。
Summer若然霜寒
被喻为“人类健康第一杀手”的心血管疾病已成为中国第一致死原因，而冠心病就是其中最主要的一种心脏病。据统计，每100位40岁以上的中国人就有4－7人是冠心病患者。 冠心病是冠状动脉粥样硬化性心脏病的简称，它是由于供应心脏物质的血管———冠状动脉发生了粥样硬化所致，这种粥样硬化的斑块堆积在冠状动脉内膜上，久而久之，越积越多，使冠状动脉管腔严重狭窄甚至闭塞，从而导致心肌血流量减少，心脏供氧不足，而产生一系列缺血性表现。如胸闷、憋气、心绞痛、心肌梗塞甚至猝死。 被喻为“人类健康第一杀手”的心血管疾病已成为中国第一致死原因，而冠心病就是其中最主要的一种心脏病。据统计，每100位40岁以上的中国人就有4－7人是冠心病患者。 冠心病是冠状动脉粥样硬化性心脏病的简称，它是由于供应心脏物质的血管———冠状动脉发生了粥样硬化所致，这种粥样硬化的斑块堆积在冠状动脉内膜上，久而久之，越积越多，使冠状动脉管腔严重狭窄甚至闭塞，从而导致心肌血流量减少，心脏供氧不足，而产生一系列缺血性表现。如胸闷、憋气、心绞痛、心肌梗塞甚至猝死。 冠心病，又称缺血性心脏病，是由于冠状动脉粥样硬化造成血管狭窄或阻塞，发生冠脉循环障碍，造成心肌缺血、缺氧或坏死的一种心脏病。目前，国际上公认的三大治疗途径包括药物治疗、介入治疗及外科治疗。由于大多数药物对病变严重的心肌缺血治疗效果有限，而介入治疗和外科治疗又不能阻止病人的冠状动脉其他部位发生狭窄，所以这三种治疗不能根治冠心病。 冠心病和人的生活方式息息相关，或者说冠心病是一种生活方式病。目前，除了年龄和遗传因素外，影响冠心病发病的危险因素大多都是可以改变的。因此，生活方式的改变就显得非常重要。高血压、糖尿病患者要将血压、血糖控制在合理范围内。高血脂要注意养成良好的饮食习惯，少吃动物性脂肪，多吃新鲜蔬菜水果，同时戒烟，加强锻炼，控制体重，平和心态，疏导不良情绪。 现代冠心病的治疗方法可分为药物治疗、 介入治疗 和手术治疗。所有这些治疗方法都有一定的适用范围，在选择治疗方法前，医生需充分了解患者的病情、分析病情。而了解病情除一般的检查如心电图、超声心电图等外，目前认为最准确的诊断方法是做冠状动脉造影。冠脉造影可以显示冠脉狭窄的部位、范围、程度等。 目前，针对冠状动脉粥样硬化还没有有效的药物治疗方法，服用硝酸甘油等硝酸脂类冠脉血管扩张剂不失为缓解心绞痛最有效的方法，但缺点是不能从根本上改善冠状动脉粥样硬化导致的血管狭窄。 治疗冠心病的药物主要包括以下几类：（ 1 ）抗血小板制剂如阿司匹林；（ 2 ） β 受体阻滞剂如倍他乐克，可用于心肌梗死后的二级预防，可有效减少心脏事件，从降低发病率和病死率方面也是稳定心绞痛患者的首选药物；（ 3 ）血管紧张素转换酶抑制剂如开搏通，对心肌梗死患者有良好的近期和远期疗效，可以降低心肌梗死患者死亡率；（ 4 ）降血脂药物，降血脂药可以减少急性冠脉事件，降低冠心病死亡率，是冠心病治疗的基础用药；（ 5 ）硝酸酯类药物，该类药物虽然不能有效减少急性心肌梗死患者的死亡率，但可有效缓解心绞痛症状和发作频次；（ 6 ）长效或缓释二氢砒啶类钙拮抗剂和非二氢砒啶类钙拮抗剂可缓解稳定心绞痛患者的症状而不增加不良心脏事件的发生率。 注：任何治疗方案的选择请咨询您的医生，由您的医生为您决定选择何种药物，如何治疗。 冠心病的介入治疗 是指现代放射影像的指导下，采取经动脉插管的方式， 将导管经大腿股动脉或其它周围动脉插入，送至升主动脉，然后探寻左或右冠状动脉口插入，注入造影剂，使冠状动脉显影。这样能较明确地揭示冠状动脉的解剖畸形及其阻塞性病变的位置、程度与范围，进而 对心血管疾病实施检查和治疗。介入治疗可以不用手术开刀，即可对许多过去只能通过开胸手术治疗的心血管疾病实施治疗。其特点是创伤小，给患者带来的痛苦小、恢复快，受到很多患者的欢迎。随着放射影像以及超声影像技术的迅速发展以及技术设备的改进，心脏介入治疗的适应症越来越宽。对于许多心血管疾病，可取代外科手术，达到手术治疗的效果。更多信息请参阅： 药物支架与冠心病 冠状动脉搭桥术（简称冠脉搭桥）就是从患者其他部位取一条血管将移植在冠状动脉狭窄的部位，移植的血管就像一座桥一样架在主动脉和冠状动脉之间。通常选用的血管是静脉，从下肢取得，也可能是动脉，从胸壁内侧获得。搭桥术后良好的血液供应可以获得重新建立，血也从主动脉通过所搭的桥到阻塞的冠状动脉远端。有时需要建立一支或多支桥以全面改善心肌缺血的情况。从下肢截取静脉通常不会产生任何问题，因为静脉的功能可以被其他静脉所代替。 著名的心血管病专家胡大一教授曾经说过，冠心病有 5 道防线。首先是防发病，要“防患于未然”；第二要防事件，冠心病患者要预防发生心梗、脑卒中（俗称中风）等严重事件；第三要防后果，发生心梗或脑卒中要及时送医院抢救，防止往更坏的方向发展；第四是防复发，防止心梗、脑卒中等复发；最后是防心力衰竭，反复发作心梗，心脏扩大最终容易发生心力衰竭。守好这 5 道防线，会有更多的人拥有一颗充满活力的心。 冠心病是可以预防的。根据冠心病的易发危险因素高血压、高血压脂、高血糖、超体重、吸烟等，采取相应的防治措施会收到很好的效果。冠心病发病的危险因素与生活方式有关。年龄、性别和遗传与发病也有一定关系。因而冠心病防治应采取综合防治。 世界卫生组织专家委员会起草了一份预防冠心病的报告，提出预防冠心病可采用针对全人群和高危人群两种预防策略，前者是通过改变某个人群、地区或国家与冠心病有关的生活行为习惯、社会结构和经济因素，以达到降低人群中危险因素的均值；后者是针对具有一个或一个以上公认的（如高血压、高胆固醇血症、吸烟和肥胖）与冠心病有明显因果关系的危险因素水平的降低，才能有效地减少冠心病菌的发病。如血清胆固醇水平高者的发病虽高于较低者，但冠心病发病并不是限于少数高危者，更多的是发生在那些众多的危险因素较低的人群，因此强调全人群干预更为重要。临床试验表明，干预能降低大多数危险因素的发生率及严重性，从而使冠心病的发生与死亡率降低。 有人说冠心病是老年病，等到四五十岁再预防也不晚，其实不然。冠状动脉粥样硬化的病理变化过程是一个相当长的过程。其病变发生可从幼年开始，最早者见于新生儿。研究资料表明：10-20岁年龄人其发生率可达。如美国曾对平均年龄22岁的300名士兵的尸体进行尸检，发现这些死亡的青年中，肉眼可看到冠状动脉病变者达77%。日本一组尸体解剖资料表明10-30岁的少年和青年893人中，有冠状动脉粥样硬化的发生率明显增高，老年期更是如此。 因此可以说，几乎所有的人都会产生某种程序的动脉粥样硬化，只不过是有人还没有发展到足以表现出临床症状而已。也就是说动脉粥样硬化形成与人体抗动脉粥样硬化的过程中那一方占主导地位，随着年龄的增长，使动脉粥样硬化症状逐步表现出来。因而对冠心病的预防，应从青少年时期开始，才能减少冠心病发病率。全社会都应重视对心脏病的预防，重点应放在以下几个方面。 （1）、积极预防儿童过胖 儿童处于生长发育期，供给足够的蛋白质、纤维素和所需的热量是勿庸置疑的，但需避免过多的脂肪和甜食，并鼓励儿童多做户外活动，以保证儿童的正常生长发育，避免过多肥胖儿童的出现。 （2）、预防高血压 对儿童和青少年要定期进行血压测量，对血压值处于百分位上限的儿童应给予生活指导，特别要向家长们宣传，要重视增加儿童的膳食中钙的含量。膳食中游离钙每千卡热量能增加100毫克，则收缩压可降低()。 （3）、控制儿童烟民 儿童吸烟会对动脉粥样硬化形成有很大促进，同时使儿童形成不良社会交往。从中小学生中就要严格控制吸烟这一不良习惯形成。
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