抗精神病药物的研究发展论文

重庆医科大学附属第一医院心理卫生中心始建于五十年代建院之初，于2002年在原精神科的基础上成立了心理卫生中心，经过半个世纪的奋斗，现已发展成规模较大，学术水平较高，在重庆市本专业领域遥遥领先的优势学科。迄今为止，也是重庆市高等医药院校附属医院和市属所有综合医院中唯一设置有的精神、心理科，现设有精神科住院部、心身疾病住院部、精神科门诊、心理咨询门诊、心理测定和心理治疗室等。拥有多种现代化诊断治疗仪，全世界最新型的电休克治疗机、电兴奋仪、生物反馈治疗仪以及多种心理测定的模具和电脑软件，脑电图机、动态脑电检测仪、脑诱发电位仪、肌电图仪、彩色经颅多谱勒仪、磁共振仪、螺旋CT机。本学科具有稳定而成熟的研究方向，即成瘾医学、青少年心理危机干预、家庭暴力行为三个主要研究方向。曾编撰我国第一部《精神病治疗学》专著及主持过两项国家自然科学基金项目，10多项市级科研项目以及CMB协作课题，获市科技进步二等奖（省部级）一项，这些成就都填补了重庆市本专业领域的空白，部分在国际，国内也属领先。本学科于1986年被批准为精神病学和精神卫生学硕士点，并于2005年被批准为博士学位授权点。已培养硕士研究生32人。长期承担本校七、五年制本科及专科的精神病学和医学心理学教学，现又创建了临床心理卫生本科专业。曾完成我国第一部精神病学教育电影。有一大批国内外知名专家长期从事精神病学和心理卫生学的研究工作，教学工作和临床工作。中心现有教授11人，副教授4人，有硕士生导师资格的13人。数人在学术界承担重要职务，年轻医生已全部硕士化。 其中有一人曾长期担任中国心理卫生协会理事，四川省心理卫重庆医科大学附属第一医院心理卫生中心（简称中心）的前身是重庆医科大学附属第一医院精神科，始建于五十年代建院之初，于2002年在原精神科的基础上成立了心理卫生中心，迄今为身心协会副理事长，一人曾长期担任重庆市精神科专委会主任委员和重庆市司法精神病鉴定中心技术组组长、《四川精神卫生》杂志副主编、重庆医学杂志编委、重庆精神医学杂志主编，一人担任中国心身医学专委会全国委员和重庆医学会心身与行为医学专委会主任委员，完成过一部精神病学教学电影，至今仍在教学工作中常规应用，出版过一部《精神病治疗学》专著，参编大专院校《精神病学》高等教育出版社出版（月第11版），大型工具书《症状鉴别诊断学》（上海科技出版社.月第1版）。参加过世界卫生组织在中国进行的儿童心理卫生状况调查，曾多次承担国家级、省级、市级科研项目，填补了重庆市本专业承担这类高等级科研项目的空白。多项研究成果获重庆市政府科技进步一等、二等奖和上海—法国纳普朗克精神医学成果三等奖。其中“抗精神病药物的药理作用和临床应用研究”获重庆市1998年科技进步二等奖（省部级），是重庆市本专业有史以来唯一的一项省部级奖。目前该中心正在从事数项精神病学和心身医学领域的国际前沿课题研究，并多次与欧美和日本等国合作从事临床和科研工作，有六人曾多次出访欧美和亚太地区，2002－2005年，先后有两名美国博士和博士后研究生来本中心研修。有数位专家多次参加国际学术会议和进行学术交流。与美国明尼苏达大学合作进行的“贪食症和厌食症的流行学调查”的论文发表在美国《International Journal of Eating Disorder》，近年来，开展了“高考落榜生的心理—生理反应调查及其相关因素的多元逐步回归分析”、由美国中华医学基金会提供资助的“重庆市大学生自杀未遂的研究”和“重庆市数千名大中学生的心理卫生调查工作”，对青少年心理问题，性格与职业选择的关系进行了较深入的研究，“暴力行为危险因素评估与干预方案”的研究正在进行中。近10年来，全科在国内外公开发行的刊物上发表专业论文达30余篇。该科在重庆直辖前长期由四川省卫生厅指定为负责全四川省的精神卫生人员的培训基地，为基层专科医院输送了大量高层次专业人员，重庆地区本专业的绝大部分高级专业人员都曾在我院进修培训过。重庆直辖后仍担负全重庆地区的专业人员培训和临床工作的指导。中心常年定期组织和举办全市性的疑难病例讨论和专题学术讲座，举办理论提高班，以提高全市专业人员的基础理论和临床诊治水平。由于全科医务人员精湛的医疗技术和良好的医德医风，赢得了广泛的好评，曾多次被中央台生活频道、重庆电视台和有线台、重庆广播电台、健康报、重庆日报、晚报、晨报、商报、华西都市报、现代工人报、青年报、经济报、健康人报等多家新闻媒体采访和报道。今天，在市卫生局和医院的领导下，全科医务人员正在努力提高医疗技术水平和服务质量，扩大病房规模，为更多的心身疾病患者提供更加优良的医疗卫生服务。在重庆市本专业领域本中心具有如下突出优势：1、人才优势：有一大批国内外知名专家长期从事精神病学和心理卫生学的科研工作，教学工作和临床医疗工作。年轻医生全部选自医科大学本科生中前几名优等生，现已全部“硕士化”。2、学术优势：承担和完成多项国家级、省级、市级科研项目。获得过多项科技奖，填补了重庆市本专业的空白。3、学科优势：建科时间长、专业设置齐全、专业基础好，为重庆市本专业第一批硕士学位授予点，迄今仍为重庆市本专业唯一的硕士学位授予点。同时，因设在综合医院内，对各种疑难杂症、急重症可组织各科联合攻关解决，仪器设备先进、齐全。4、地理优势：地处重庆市中区，交通方便，就医便利，院内环境优美。心理咨询室专家门诊日程表：周一 上午 张永芳（硕士导师，教授）下午 杨德兰（硕士导师，教授）周二 上午 张逢春（硕士导师，教授）下午 段成美（硕士导师，副教授）周三 上午 蒙华庆（硕士导师，教授）下午 况利（硕士导师，教授）周四 上午 凌永和（硕士导师，教授）下午 陈德祥（副教授）周五 上午 蓝长安（硕士导师，教授）下午 胡华（副教授）科室主任：蒙华庆（担任中华医学会心身医学专委会全国委员和重庆医学会心身与行为医学专委会主任委员）副主任：况 利（重庆市精神科专委会副主任委员与重庆市心理学会危机干预专委会主任委员）科室医生：共有14人分别是：张逢春、凌永和、张永芳、杨德兰、蓝长安、段成美、蒙华庆、况利、胡华、黎雪梅、李静、傅一笑，罗庆华，陈建梅。

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今天这篇文献主要是说

MiRNA调控异常及其

在精神分裂症治疗中的潜在应用

论文：Dysregulation of miRNA and its potential therapeutic application in schizophrenia（MiRNA调控异常及其在精神分裂症治疗中的潜在应用）

虽然人们普遍认为遗传和发育因素在精神分裂症的发病机制中起着关键作用，但精神分裂症的确切病因机制尚不清楚。 在过去的几十年里，miRNAs已经成为基因表达调控中必不可少的转录后调节因子。

MiRNA在脑发育和神经可塑性中的重要性已经被证实。 MiRNAs的异常表达和功能异常参与了包括精神分裂症在内的许多神经精神疾病的病理生理过程。

本文综述了精神分裂症相关miRNA调控异常的最新发现及其在精神分裂症发生发展中的作用。 我们还讨论了miRNA调控在疾病中的潜在治疗意义。

许多研究使用死后脑样本分析miRNA的表达谱。 Perkins等人使用定制微阵列()检测了13例精神分裂症患者死后前额叶皮质(PFC)的miRNA谱。 与21名精神上未受影响的个体相比，他们发现在精神分裂症患者中有15种miRNAs的差异表达，其中14种miRNAs被下调，1种miRNA(miR-106b)被上调。

在颞叶上回(STG)皮层灰质中也有miR-181 b的显著上调，STG是参与精神分裂症幻听产生的脑区。 鉴定了miR-181 b的两个靶基因： 钙 传感器基因粘蛋白样1(VSNL 1)和嗜离子谷氨酸受体亚基(GRIA 2)。

同一组进一步观察到，STG和背外侧前额叶皮质(DLPFC)在死后组织中的整体miRNA表达明显增加。 这种miRNA的高表达被认为是由于微处理机元件Dgcr 8的初级miRNA处理和上调所致。

然而，来自Berveridge的研究的数据与Perkin的报告不一致。 一些miRNAs，如miR-26b，miR-29c和miR-195，据报道在珀金斯的研究中被下调，但在Berveridge的结果中被发现被上调。 关于精神分裂症患者miRNA表达改变的报道不断积累。

然而，miRNA表达谱的结果有些争议。 MiRNA表达数据的差异可通过样本大小、治疗方案、性别因素和技术应用的差异(如不同的miRNA提取方法和miRBase测试版本)来解释。 此外，miRNAs在人脑中的时间表达模式也可能导致冲突的发生。

为了探讨miRNA作为生物标志物的潜在作用，一些研究集中在精神分裂症患者外周血miRNA的表达上。 Gardiner等人检测了112名精神分裂症患者和76名对照者外周血单个核细胞(PBMC)中miRNA的表达。他们发现精神分裂症患者的83个miRNAs明显减少。

赖等人同时，分析了精神分裂症患者和对照组单个核白细胞的全基因组miRNA表达谱。 7种miRNAs(上调：MIR-34a，miR-449a，miR-564，miR-548d，miR-572 miR-652；下调：MIR-432)被确定为精神分裂症的预测生物标志物。 有趣的是，他们发现7个miRNAs在PBMC中的表达不受住院2个月的影响，即使临床症状明显改善。

我们还注意到，hsa-miR-34a和hsa-miR-548 d在脑样本中的表达没有改变。 魏等人在较大样本中筛选出血浆miRNA谱，并鉴定了8种差异表达的miRNAs(miR-122、miR-130 a、miR-130 b、miR-193 a-3p、miR-193 B、miR-502-3p、miR-652、miR-886-5p)。

他们还发现，阿立哌唑和利培酮治疗1年后，患者血浆中miR-130b和miR-193a-3p水平的升高消失， 并提出了作为精神分裂症预后的生物标志物的潜在作用。

此外，Galleo等人还比较了精神分裂症患者和健康对照者脑脊液(CSF)和全血的miRNA表达谱。 而脑脊液和血液中miRNA的表达水平相关性较差。 尽管miRNAs在精神分裂症患者中的潜在生物标志物已经被提出，但显然还需要更多的研究。

事实上，血清miRNAs的测定为精神分裂症的临床诊断和预后(包括治疗反应)提供了一种可行的方法。

单核苷酸多态性(SNPs)或拷贝数变异(CNVS)是人群中常见的DNA序列变异，在非编码区发生频率较高，与人类疾病易感性有关。 通过病例对照研究，报告了几个与精神分裂症相关的miRNA基因的SNPs。

SNP在miR-206中的rs17578796与斯堪的纳维亚(丹麦和挪威)样本中的精神分裂症有显著的相关性。 变异体ss178077483位于前米尔-30e，与汉族人群精神分裂症有强烈的相关性(等位基因)。

P=；基因型P = ). Watanabe等人在日本人口中复制了这种联系。 成熟miR-30e在精神分裂症患者外周血白细胞中的表达水平明显高于精神分裂症患者，与精神分裂症患者PFC表达增加相一致。

同时， 对268例精神分裂症患者和232例正常人进行了SNP基因分型(hsa-pre-mir-146 a rs2910164 G>C和hsa-mir-499 rs3746444 T>C)。 Rs3746444携带CC基因型的患者更容易出现幻觉，缺乏动机。

然而，这两个SNPs与精神分裂症之间没有统计学意义。 SNP rs 7289941也有阴性关联。

最近，Yu等人对精神分裂症进行了两阶段GWAS，包括4384例和5770例对照， 然后对另外4339例精神分裂症患者和7043名汉族对照者进行了13个单核苷酸多态性的独立复制。

他们证实3个位点，分别位于VRK 2外显子 (Rs 1051061)、(GABBR 1内含 子 rs 115070292)和(AS3MT内含子rs10883795；ARL 3内含子rs10883765)与精神分裂症有显著关联。 这三个位点参与了GABA能和多巴胺能信号、细胞粘附分子和髓鞘化通路的调控。

精神分裂症被认为是一种复杂的神经发育疾病。大量证据表明，几种神经递质系统(如多巴胺和谷氨酸)的功能紊乱是精神分裂症的病理生理过程。 N-甲基-D-天冬氨酸-谷氨酸(NMDA)受体是突触可塑性的重要调节因子。

NMDA受体信号传导的高功能可改变皮层回路的兴奋和抑制平衡，并产生类似精神分裂症症状的行为。 Kocerha等人利用NMDA受体拮抗剂地佐西平快速诱发精神分裂症样行为，检测了小鼠不同脑区miRNA的表达。

他们发现，用急性而非慢性地唑西林治疗的小鼠在pfc中的脑特异性miRNA miR-219明显减少。 在亚纯GRN 1(NR1)突变小鼠中，miR-219的表达也明显降低。 抗精神病药物(氟哌啶醇和氯氮平)预处理可预防地唑西林所致miR-219的减少。

MiR-219的靶点之一是钙/钙调素依赖性蛋白激酶Ⅱγ亚基(CaMKIIγ)，这是NMDA谷氨酸受体信号级联的一个组成部分。 抑制小鼠脑内miR-219可减少地佐西林诱导的行为反应，如多动和刻板印象，提示miR-219在NMDA受体功能中起调节作用。

作为支持，据报道miR-219在死后脑组织的DLPFC中显著上调。 此外，miR-129还参与了少突胶质细胞分化和髓鞘维持的调控，提示miR-219在突触结构和疾病相关功能中的重要性。

张等对1041例精神分裂症患者和953例健康对照者进行了NMDAR信号通路基因3‘UTR(GRIN2A/2B/3A和CAMK2G)中3个SNPs的关联分析，证实GRIN2B rs 890与精神分裂症有显著相关性。

脑源性神经营养因子(BDNF)是中枢神经系统中最常见的生长因子， 在脑发育和神经元可塑性中起着重要作用。 越来越多的证据表明BDNF的失调与多种神经精神障碍有关。

死后研究显示精神分裂症患者某些脑区BDNF表达水平改变。 Mellios等人60两种miRNAs miR-30a和miR-195直接靶向BDNF 3‘UTR，抑制BDNF的表达。

他们进一步报道，miR-195与BDNF的相互作用可以调控精神分裂症相关的γ-氨基丁酸(GABA)，即GABA能基因的表达，包括神经肽Y(NPY)和生长抑素。 MIR-30a-5p还通过调节BDNF信号通路来控制酒精摄入。

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10.肠道杆菌

11.弧菌属

12.厌氧性杆菌

13.支原体、立克次体、衣原体

14.螺旋体、真菌、病毒的基本 性态

15.病毒的感染与免疫、病毒感染的检查方法与防治原则

16.肠道病毒、肝炎病毒、黄病毒

17.出血热病毒、疱疹病毒、逆转录病毒、其他病毒、亚病毒

.白喉棒状杆菌 G+、分枝杆菌属

19.放线菌和诺卡氏菌属、动物源性细菌、其他细菌