安居客jismkll
【境外老传言，国内发新枝】“坊间传言，长期饮用咖啡人群胰腺癌发病概率增高4倍。喝咖啡真的会导致胰腺癌吗？”有朋友急切的问道。咖啡导致胰腺癌的传说在国外已经流传40年，近年来这一传言在国内广泛传播，并产生两次高潮，第一次是2011年年底，苹果创始人乔布斯的死，传言称乔布斯的胰腺癌是常年大量喝咖啡造成；第二次是2013年某省人民医院肝胆胰外科称“长期饮用咖啡人群胰腺癌发病概率增4倍”。事实上，在国外这种传言发端于上世纪70、80年代的一些流行病学研究，随后的研究已经从根本上否定了这种说法，在国内却长传不衰，甚至很多医学业内人士仍持有这种观点。【咖啡与胰腺癌的故事】Brian MacMahon是曾经长期执掌哈佛大学流行病学大旗的国际著名流行病学家，于1981年在著名的《新英格兰医学杂志》发表了一篇著名的研究报告《一份关于饮用咖啡与胰腺癌关系的病例对照研究》，称“饮用咖啡与胰腺癌之间存在明显关联，在对吸烟的影响做出调整后，每天饮用不超过2杯咖啡人群，男女两性合并胰腺癌相对危险性（RR）为，每天饮用超过3杯以上RR为”，从而得出结论：“很大比例胰腺癌的发生归因于饮用咖啡”。简而言之，就是饮用咖啡增加胰腺癌的危险性增加2~3倍。这份著名专家在著名杂志发表的著名研究报告，犹如一颗重磅“咖啡炸弹”，一时间震荡了整个西方世界，迅速全面“覆盖”了《纽约时报》、《时代杂志》和《新闻周刊》等著名主流媒体的头版。当时，有的媒体为了渲染其真实性，称Brian MacMahon本人彻底放弃饮用咖啡，代之以茶叶。原因很简单，咖啡是全世界消费量最大的饮料，而超过三分之一的工业化国家人口常年饮用咖啡，据2004年一份报告称全球人均年咖啡消费量为公斤，西方国家为4~5公斤（在相关统计中中国这一数字一直是0）。一石激起千层浪，报告引发咖啡爱好者强烈的反弹和咖啡生产商的严正抗议。学界也迅速做出反应，不少科学家指出该研究设计上的不严谨以及在病例和对照组选择等方面存在明显偏倚，质疑结论的可信性。很多研究机构快跟进，在世界范围内引发咖啡研究热潮。【大量临床研究给出真相】据统计，迄今公开发表的有关咖啡与胰腺癌之间关系的研究已经超过500多份。随着研究的深入，真相逐渐浮出水面，虽然研究结论并不完全一致，但是包括Brian MacMahon自己的研究团队在内的大多数研究否定了咖啡与胰腺癌危险性的关联性。特点是，越是后来的、设计更严谨的研究越是倾向于否定两者之间的阳性相关性。最近的某些研究甚至认为咖啡是胰腺癌和其他一些消化道和非消化道癌的保护因子。1990年，国际癌症研究机构（IARC）发布的包括21个病例对照研究的系统性回顾，在调整了吸烟影响后，得出结论是缺乏证据支持咖啡与胰腺癌之间存在相关关系。1997年，美国爱荷华州健康研究所（IWHS）对33976绝经后妇女的前瞻性队列研究发现，每周喝超过杯比每周消耗少于7杯人群危险性增高2倍（RR为).2001年，来自美国卫生保健随访研究.(HPFUS) 和护士健康研究(NHS)的两个大型前瞻性研究结果显示，无论男性还是女性，咖啡摄入与胰腺癌危险无统计学意义上的显著关联性，合并RR为。2002年，来自日本癌症风险评估联合队列研究包括110792男性和女性组群的队列研究发现，与不喝咖啡人群比较，每天喝少于4杯胰腺癌RR，男性为，女性,；但是每天消费4杯以上人群RR在男性，女性。就是说，少喝不增加胰腺癌风险，而如果每天喝咖啡超过4杯，则风险增加2~3倍。2007年，同样来自日本的一项大型队列研究，包含102137人经过平均11年左右随访发现，与不喝咖啡人群比较，每天至少喝3杯咖啡的男性胰腺癌风险降低（),但是总体上没有发现咖啡消费与胰腺癌风险间存在明显相关关系（合并）。流行病学研究中，双胞胎可以避免遗传偏倚，因此是很好的研究对象。2002年，瑞典双胞胎登记队列研究发现，与每天喝2杯咖啡或者以下人群比较，每天喝7杯以上咖啡与胰腺癌之间存在明显负性相关，RR为。芬兰年人均消费咖啡高达12公斤，是咖啡消费冠军国，1995年和2012年的两项队列研究获得了一致的结果，均没有发现咖啡消费与胰腺癌风险之间存在关联。2011年，有意大利学者完成的包含37项病例对照和17项队列研究的荟萃分析，病例对照研究，队列研究RR为，没有发现两者之间的关联性。值得一提的是，2011年一份由中国复旦大学华东医院完成的包含671 080人、平均随访年的、14个前瞻性队列研究的荟萃分析发现，与不喝或很少喝咖啡人群比较，经常喝咖啡人群胰腺癌合并RR为，低到中等的咖啡饮用者RR ，经常大量饮用者 。分组分析发现，在男性经常喝咖啡与胰腺癌风险降低相关，每天每增加1杯咖啡胰腺癌风险约降低3％；这种相关性没有在女性组观察到。【基础研究】临床研究受多重因素影响，结果难免受到混杂因素，或选择偏倚干扰，实验室研究则可控性更好。咖啡包含上千种各种不同化合物，咖啡因是已知的可以导致突变和染色体畸变，或者促发基因突变和染色体破坏作用，是一种可能的致癌因子。但是，同时有研究发现，咖啡中的某些成分具有抗氧化性和针对各种诱变剂或致癌物质的抑制作用，因此，总体上不能明确与癌症发生的关系。【权威权威机构观点】美国癌症协会基于科学研究证据认为，高龄、男性、吸烟、肥胖和体力活动缺乏、糖尿病、慢性胰腺炎、肝硬化、胃病、高脂和红肉类饮食、酒精等是胰腺癌的危险因素。并明确指出，缺乏证据支持咖啡与胰腺癌发病之间的相关性关系。【特别说明】乔布斯并非死于经典意义上的胰腺癌，即外分泌胰腺癌，而是发生于分泌胰岛素的胰岛细胞瘤。胰岛细胞瘤恶性程度远远低于素有“癌中之王”之称的外分泌胰腺癌，这也是乔帮主罹患“胰腺癌”尚能存活8年的原因。胰岛细胞瘤与咖啡从来就不曾存在任何关联。
哈亮亮魔人
2018年11月26日，抗癌药物Vitrakvi已经在美国正式上市。Vitrakvi用于治疗携带NTRK基因融合（(gene fusion)）的成人和儿童，局部晚期或转移性实体瘤患者，并且没有产生已知的抗性突变，是转移性的或手术切除可能导致严重发病率，没有有效替代治疗方案的。2018年2月新英格兰医学杂志（NEJM）在线发表了Vitrakvi同时进行的三项安全性和有效性研究结果，研究显示对于年龄为4个月至76岁的患者，针对17种不同癌症治疗总体反应率为75％。建议见诊香、港肿瘤科医生，医生会进行用药判断和指导。
sunnyredzqqq
最近，医药界出了一个大新闻：美国食品药品监督管理局（FDA）批准了一种新型的抗癌药物，Vitrakvi（Larotrectinib）。有媒体报道称，这种新药不但广谱，可以治疗肺癌、甲状腺癌、胰腺癌等17种不同的癌症，而且高效，治愈率则达到75%。
图相关报道（图片来源：微信）
其实，医药界经常出现“爆炸性”新闻，滴血验癌啦、艾滋病疫苗啦，诸如此类。有些成为了病人救星，有些则渐渐淡出人们的视野再无下文，甚至出现“反转”，被斥为。之所以命运不同，关键在于原理，即它是如何生效的，符不符合疾病规律。
在Vitrakvi的官方网站上，可以找到药物介绍，其中提到四个大写字母“NTRK”。
Vitrakvi的介绍（图片来源：）
在美国国立癌症研究所（NCI）的网站上，也检索到Vitrakvi的信息。注意看，上面反复出现三个字母“Trk”。
Vitrakvi的介绍（图片来源：NCI）
那么，NTRK是什么呢，Trk又是什么呢？
NTRK就是所谓的原癌基因之一，[1]每个人生下来就有。这种基因，一种有三种亚型，NTRK1、NTRK2、NTRK3，正常情况下，它们会编码正常的Trk蛋白，而正常的Trk蛋白主要分布在神经系统内，对神经系统的发育有着重要作用。
NTRK1基因（图片来源：）
打个比方的话，我们可以把神经细胞看成一座核电站，NTRK是操作核电站的员工，Trk是操作面板。按下一个按钮，便可以激活相应的控制电路，每一条电路，又会激活对应的设备、调控核电站的运作。也就是说，健康人体内，Trk扮演着控制核心的角色，通过激活特定的信号通路，调控细胞的增殖、分化、代谢、凋亡。
Trk调控细胞示意图[2]
正因为Trk如此重要，所以正常情况下NTRK总是小心翼翼的，不该操作的时候不操作、不需要表达的时候不表达。
好莱坞电影里，常常有坏人收买公司员工的桥段。NTRK也可以被收买，收买的方式是与其他基因结合、发生变异。被收买的NTRK基因，会胡乱操作产生异常的Trk蛋白。
癌细胞有三个特点：第一，不受控制地增殖，第二，可以在人体内转移，第三，能够避开免疫系统的攻击。所以癌症很可怕，一个癌细胞很快会发展为一群癌细胞，而这一群癌细胞，很快会攻占全身各大组织。研究显示，异常的Trk不再局限于神经细胞内，它们出现在多种正常组织中，接着持续激活下游的信号通路，使细胞的增殖失控；当肿瘤增大到一定程度后，Trk又会雪中送炭，帮助肿瘤形成血管，更好地纂夺营养，甚至促进肿瘤向周围组织浸润，方便其进行转移。[3]
上个世纪八十年代便有学者发现某些癌症患者的NTRK存在异常，不过因为发生率不高，一直没有引起足够的重视。直到2007年，才掀起了一轮研究热潮。2012年，Bertrand等对变异的Trk蛋白进行检测，发现这些蛋白的结构高度相似都有一个铰链状的区域；而这个铰链区域，正是Trk激活下游通路的关键。[4]
Trk蛋白结构
于是，一个想法很自然地产生了：合成一种可以与铰链区域结合的小分子物质。正所谓“一个萝卜一个坑儿”，当患者服用小分子物质后，异常Trk的铰链区被小分子占领，便失去了激活下游通路的能力，癌症也就被阻断了。
Trk靶向药物机理示意图
说完原理，关于Vitrakvi的很多困惑，也就解开了。
1，这种药物有效么？
有效。临床试验显示，Vitrakvi对多种癌症都有改善效果。
2，治愈率真的达到了75%？
不是。所谓“75%”，指的是总体有效率，它包括完全缓解（CR）和部分缓解（PR）两种情况。
完全缓解和部分缓解如何判断呢？
2000年，美国国立癌症研究所、欧洲癌症研究和治疗组织共同提出了ＲECIST标准，测量试验前后的肿瘤大小，评估实验效果，效果分为完全缓解、部分缓解等数级。[7]换句话说，这套标准强调实验对肿瘤的改善情况。而临床上说的治愈率，一般指五年生存率，即相当长一段时间内，接受某一治疗方案的患者，有多少可以顺利存活。二者不是一个概念，不可等同。
3，每个人都可以用？
不是。如前所说，vitrakvi是Trk抑制剂，而异常Trk，来源于变异的NTRK基因。所以只有存在NTRK基因异常的肿瘤患者，才有可能受益。
会出现NTRK基因变异的癌症极多，但是，具体到某一种癌症，NTRK基因变异的几率，并不一致。有些癌症跟NTRK基因高度相关，有些则不那么明显。
会出现NTRK基因变异的癌症[8]
以肺癌为例，按照vitrakvi官方网站上的说法，大约的患者，存在NTRK基因变异的情况。
各癌症中，NTRK基因变异的发生率（图片来源：）
总而言之，开头提到的17种癌症中，不管哪一种，只要患者存在NTRK基因融合，便可能有效；反之，则无效。
不幸的是，FDA虽然批准了vitrakvi，却还没有批准NTRK基因融合检测办法。
所以，vitrakvi是有效的，是人类抗癌历史上的一次重要胜利，它表明，深入研究癌症机理，一定可以找到有效的预防、治疗方案；但是在运用层面，还有着不少限制。
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参考文献
[1]查锡良, 药立波. 生物化学与分子生物学[M]. 人民卫生出版社, 2013.
[2]AMATU A, SARTORE-BIANCHI A, SIENA S. NTRK gene fusions as novel targets of cancer therapy across multiple tumour types[J]. ESMO Open, 2016, 1(2): e000023.
[3]王田;毛伟峰;吴燕华; Trk激酶与肿瘤发生的关系及其小分子抑制剂的研究进展[J]. 生命科学, 2017(06 vo 29): 589599.
[4]BERTRAND T, KOTHE M, LIU J等. The Crystal Structures of TrkA and TrkB Suggest Key Regions for Achieving Selective Inhibition[J]. Journal of Molecular Biology, 2012, 423(3): 439453.
[5]DRILON A, NAGASUBRAMANIAN R, BLAKE J F等. A Next-Generation TRK Kinase Inhibitor Overcomes Acquired Resistance to Prior TRK Kinase Inhibition in Patients with TRK FusionPositive Solid Tumors[J]. Cancer Discovery, 2017, 7(9): 963972.
[6]LASSEN U, ALBERT C M, KUMMAR S等. Larotrectinib efficacy and safety in TRK fusion cancer: an expanded clinical dataset showing consistency in an age and tumor agnostic approach[J]. 2018: 18.
[7]董坚. 实体肿瘤靶向药物疗效评价标准的现状和展望[J]. 中国肿瘤生物治疗杂志, 2015, 22(4): 413419.
[8]肖典;周辛波; Trk小分子激酶抑制剂研究进展[J]. 临床药物治疗杂志, 2017(12 vo 15): 7879.
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作者：赵言昌
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