新英格兰医学杂志高福团队

#达拉菲尼##曲美替尼##BRAF v600E##BRAF  V600K##黑色素瘤# 9月2日《新英格兰医学杂志》发文， 表明经过一年的双靶术后辅助治疗，不仅能延缓复发且增加长期无复发患者比例，随访5年后中位无复发生存 (RFS) 仍未达到，一半的患者无复发，且不会带来长期毒副作用。 COMBI-AD研究证明了达拉非尼联合曲美替尼辅助治疗III期可切除的BRAF V600E或V600K突变黑色素瘤的疗效和安全性。 研究背景： 对于国内外高危可切除的黑色素瘤患者来说，达拉非尼联合曲美替尼均是标准术后辅助治疗方法。为了验证1年的双靶辅助治疗为黑色素瘤患者带来的长期无复发生存，COMBI-AD研究对5年随访数据进行分析。 研究方法: COMBI-AD研究入组870名已手术切除的Ⅲ期BRAF V600E或V600K突变黑色素瘤的患者，随机分为双靶治疗和对照组，治疗组（438例）接受1年口服达拉非尼（150mg，每日2次）联合曲美替尼（2mg，每日1次），对照组（432例）接受两个匹配的安慰剂。主要终点是无复发生存（RFS），具体研究设计见图1。达拉非尼联合曲美替尼中位随访时间60个月，最后一名患者在2015年12月接受了最后一剂双靶或安慰剂。 图1. COMBI-AD研究设计 研究结果: ITT人群中评估RFS结果见图2，达拉非尼联合曲美替尼组5年RFS率为52%（95%CI, 48%-58%) ，安慰剂组5年RFS率为36%（95%CI, 32%-41%）,结合3年和4年的RFS率来看，预示获益已经进入平台期。从中位RFS方面，双靶治疗组尚未达到NR (95% CI, to NR)，而安慰剂组为个月（95% CI, to ），双靶治疗组相对于安慰剂可将复发或死亡风险降低49% (hazard ratio为，95% CI, )。而且在所有亚组中双靶治疗组均显示RFS获益（见图3）。 图2. ITT人群中评估RFS结果 图3. 不同亚组复发或死亡风险比森林图 研究结论： 在III期临床研究COMBI-AD的5年分析中， 对于III期已切除BRAF V600E或V600K突变的黑色素瘤患者，1年的达拉非尼联合曲美替尼辅助治疗带来长期无复发生存、持久的无远处转移且无明显的长期毒副作用。  斯璐教授点评： 点评嘉宾                斯璐主任医师，博士生导师 北京大学肿瘤医院主任医师 《CSCO黑色素瘤诊治指南》执笔人 《CSCO免疫检查点抑制剂相关毒性管理指南》执笔人 CSCO黑色素瘤专家委员会副主任委员 CSCO神经系统肿瘤专委会副主任委员 北京医学奖励基金会脑转移瘤专委会副主任委员 CSCO罕见肿瘤专委会常委 CSCO青年专家委员会常委 CSCO患者教育专家委员会常委 CSCO免疫治疗专委会委员《肿瘤学杂志》青年编委副主编《Clinical Cancer Research》审稿专家 主要从事黑色素瘤和泌尿肿瘤的临床和转化医学研究。发表论文40余篇，以第一或通讯作者发表SCI论文20余篇，总影响因子近200分，单篇最高他引次数372次，在国际黑色素瘤会议上以大会报告及壁报的形式发表会议论文10余篇。参编著作3部。主持国家级和省部级基金6项。获得省部级科技进步奖4项。国家癌症中心研究论文特等奖1项。 专家点评 一、NEJM发布双靶辅助治疗5年分析，长期获益显著且安全性较好 IIB期及以上高危黑色素瘤具有较高术后复发风险，且BRAF突变患者相对于BRAF野生型患者可能复发风险更高且预后更差。规范的辅助治疗有望改善这一现状，治疗中长期获益和安全性都非常关键。 1. COMBI-AD研究5年疗效分析，长期获益较为显著 从迄今靶向辅助治疗随访最长的COMBI-AD五年分析中，经一年达拉非尼联合曲美替尼辅助治疗，中位随访60个月后，中位RFS仍未达到，从3年、4年、5年的RFS率看获益已进入平台期。既往研究可见III期黑色素瘤大多数复发发生在术后前3年。COMBI-AD研究表明双靶治疗不仅能延缓复发，且能增加长期无复发患者百分比，结果令人非常振奋。 COMBI-AD研究OS事件数尚未达到预设值未公布，我们看到研究中使用以Weibull mixture cure rate模型。模型从评估无复发生存率来分析长期生存，不受出组后治疗影响。早在2018年公布的模型分析结果中预测双靶可能治愈率为54%。我们将会一直关注未来报道的双靶辅助治疗总生存结果。 2. COMBI-AD研究5年安全性分析，较易管理控制 本次新英格兰杂志公布结果中没有最新的安全性分析，原因是后续随访期没有患者继续接受双靶治疗， 绝大多数双靶不良事件均在最初一年的治疗期内发生，且几乎所有双靶不良反应都是短暂的，停药即可解决。 我们仍需更多摸索适合中国患者的双靶治疗不良反应标准管理。 二、研究带来思考及未来展望 1. 真实世界是否能重复出临床研究的结果？ 如今国际几项黑色素瘤辅助治疗研究包括COMBI-AD、CheckMate238和KEYNOTE-054中，完成淋巴结清扫都是入组标准，但根据最新MSLT-II和DeCOG研究结果，前哨淋巴结阳性的患者可考虑即刻清扫或区域淋巴结密切监测，对于中国患者Breslow浸润较深且溃疡比例高，故前哨淋巴结阳性后，是否可以摒弃淋巴结清扫尚存较多争议。目前尚无数据分析淋巴结清扫与否的患者中，辅助治疗获益差异，真实世界是否能重复出国际几项辅助治疗研究结果很难评判，所以我们需要更多临床实践探索中国辅助治疗规范化路径。 2. 安慰剂组也出现平台期，是否由于后续治疗影响导致? 我们看到历经五年随访，双靶治疗组和安慰剂对照组都出现平台期，双靶治疗组在出组后接受治疗比例明显远低于安慰剂对照组，但即使如此，治疗组和安慰剂组后续接受免疫治疗（其中包含双免联合anti-PD-1+anti-CTLA-4）比例相仿分别为26%和28%，因此是否是由后续免疫治疗帮助促进平台期生成还不得而知。总而言之，对不同辅助治疗手段合理排兵布阵，可以给中国黑色素瘤患者带来更多获益。 3. 不同亚组的获益情况并不一样 我们细看不同亚组RFS分析结果，双靶治疗所有患者亚组均表现出RFS治疗获益，基于AJCC-7不同亚组中双靶治疗相对于安慰剂组均有更长期的无复发生存，而且复发或死亡风险比降低程度IIIC>IIIB>IIIA，似乎分期越晚获益会更加明显。 三、总结 基于COMBI-AD研究的结果，达拉非尼联合曲美替尼已成为国内第一个具有BRAF V600突变黑色素瘤辅助治疗适应证的疗法，写入2020年CSCO指南皮肤黑色素瘤辅助治疗I级推荐，期待双靶辅助治疗为更多Ⅲ期BRAF突变患者带来更多治愈的希望。

钟南山表示，中国CDC（中国疾病预防控制中心）现在只是个技术部门。CDC的地位需要提高，未来也需要一定的行政权。CDC的特殊地位没有得到足够的重视，要一级一级上报。CDC向地方政府上报后由地方政府决定如何处置。第二，SARS等突发性传染病过去之后，很多研究所就不搞了。所以这一次对于突发疾病，治疗上感到束手无策。一个月内研发出一个新药根本不可能，需要长期的积累，这也体现出我们防控体系的问题。（图片来源：南方+ 摄影：吴伟洪）钟南山缘何会提出CDC的地位需要提高，未来也需要一定的行政权？2月4日，21世纪经济报道刊发了《CDC的使命》一文，对中国CDC的发展进程、主要职责以及使命进行了详细的复盘，同时也提出目前中国CDC存在的短板以及进一步完善的建议，从中或许可以窥见一二。此次武汉新型冠状病毒防疫战，中国疾控中心作为一个核心角色却不时陷入舆论中心。先是因为疫情发布承受了巨大压力，接着又因为1月30日中国疾控中心主任高福、副主任冯子健参与署名，由中国疾控中心等十余家机构发表于新英格兰医学杂志的一篇论文再度陷入漩涡。也正是由于这篇论文，整个中国舆论才进一步认识到中国疾控中心在中国的传染病防御中的角色定位。复旦大学公共卫生学院教授胡善联在接受21世纪经济报道记者采访时表示，回顾看，如果能够早发现、早点确认，确实可以更好地控制疫情。新的传染疾病从发现到确认，需要有一个过程。事实上，中国疾控中心在过去的18年人员和经费都得到了大幅提升，中国疾控中心主任、中科院院士高福对CDC充满信心。在2019年全国“两会”期间，高福曾对媒体表示：“经常有人问我，SARS过去十几年了，还会来吗？SARS这一类病毒随时都有可能出现，但我很有信心地说，SARS类似事件不会再出现，因为我国传染病监控网路体系建设得很好，这类事件不会再发生。”据《中国新闻周刊》报道，新冠肺炎疫情发生后，中国疾控中心创始人、北京大学公共卫生学院教授李立明被召集重新出山，为有关部门提供对疫情防控形势的研判、防控技术支撑等。曾带领CDC战过SARS的李立明，在被问到如今疾控系统的走向是否实现了当初的设想时，他淡淡地说，“不太满意”。虽然这些年CDC在人力和资金等方面得到了提升，但是CDC仍然存在一些短板，尤其是在权责方面。根据《传染病防治法》，只有国家卫生行政部门及其委托的省级卫生行政机构才有权公布疫情，国家疾控中心与地方各级疾控中心都是没有权力对外发布疫情的。CDC是决策支持机构，但无权决策。从武汉不明原因肺炎的最初出现，到新型冠状病毒感染的肺炎的认定，再到疫情的扩散，中国疾病预防控制中心比任何时候都更受到国人的关注。突发公共卫生事件，从来不是一个地区、一个部门、一个系统的事情，如何更及时更有效、有时是更决断地处置这样事关全国乃至全球的重大危机，是摆在我国公共卫生治理体系构建之路上必须回答的课题。中共中央政治局常务委员会2月3日召开会议强调，这次疫情是对我国治理体系和能力的一次大考，我们一定要总结经验、吸取教训。要健全国家应急管理体系，提高处理急难险重任务能力。公共卫生治理体系建设是国家治理体系和治理能力现代化建设的重要内容。苛责永远比建设更容易。但建立在科学慎思基础上的行动从来不算晚。