糖尿病降糖药的发展史论文

表2 运动疗法的适应证(略)表3 运动疗法的禁忌证和限制指征(略) 运动的实施运动疗法泛指把运动作为一种治疗手段，是人全身大肌肉群参加的周期性连续性有氧运动。病人只有根据自己的疾病情况来选择适当的运动项目、合适的运动强度，以及掌握好运动实施的时间和运动持续时间。见表4。才能获得明显而持久的收益，从而使糖尿病的控制变得易行、经济而且有效。表4 运动单位交换表(略)4 血糖监测糖尿病患者由于体内胰岛素功能的丧失或缺乏不能充分发挥作用，而血糖升高直接影响病情，造成各种急慢性并发症，故必须对糖尿病患者进行血糖监测，根据血糖结果来评估饮食、用药、运动情况以及是否需要调整。患者及家属应学会使用血糖仪监测血糖，最好保持空腹血糖＜ mmol/L，餐后血糖＜ mmol/L，并定期做尿液检查，查有无酮体，若血糖监测居高不下或尿酮体持续阳性者，应立即就医。5 评估与展望糖尿病非药物治疗是糖尿病综合治疗中不可少的重要部分。做好糖尿病非药物治疗，一方面可以减少糖尿病药物的过多使用，另一方面还可以延缓糖尿病各种并发症的产生和发展，减少糖尿病患者日益高涨的医疗费用，节约大量的社会资源，给糖尿病患者带来巨大的益处。在糖尿病饮食治疗、运动治疗、血糖监测、糖尿病教育方面还有许多值得研究和探讨的领域，也是当前糖尿病研究的热点之一。参考文献：［1］ and classification of diabetes mellitus and its complications, report of a WHO consultation［J］.Geneva, 1999:1.［2］ 钱荣立.糖尿病的代价.1999世界糖尿病日口号［J］.中国慢性病预防与控制，1999，7（6）：241.［3］ 胡传峰，李立明.2型糖尿病危险因素研究进展［J］.中国全科医学,2002,4（4）：235.［4］ 宋 玲，王爱芹.健康教育在糖尿病防治中的地位和作用［J］.中华临床医药杂志，2002，3（9）：84.［5］ 李凤英，房 健，王 丽，等.糖尿病患者护理中的饮食指导［J］.中国临床康复，2002，6（9）：1362.［6］ 许曼音.享受健康人生－糖尿病细说与图解［M］.上海：上海文献技术出版社，2002，36：118.［7］ 郭晓杰，殷继东，吴翠英.饮食疗法在糖尿病治疗中的作用［M］.中华实用医学，2002，4（16）：61.［8］ 黄 莉，蔡筱彦.糖尿病的护理［M］.国外医学护理学分册，1996，15（4）：150.［9］ 王淑英，呼瑞英.糖尿病人的饮食控制及护理［J］.护理研究，2002，16（1）：32.［10］ 张笃香，吕海云，刘爱柱.糖尿病病因及饮食疗法［J］.时珍国医国药，2001，12（5）：455.［11］ Boule NG,Haddad E, Kenny GP, et al .Effects of exercise on glycemic control and body mass in type 2 diabetes mellitus：a meta-analysis of controlled clinical trials［J］.JAMA,2001,286:1218.［12］ Aiello LP, Wong J , Cavallerano JD, et al . Retinopathy. In: Ruderman N, Devlin JT ,Schneider S ,Kriska A ,ed .Handbook of Exercise in diabetes .2nd ed［J］. Alexandria,Va: American Diabetes Association,2002:401.［13］ Ross R , Dagnone D, Jones PJ ,et al . Reduction in obesity and related conmorbid condition after diet-induced weight loss exercise-induced weight loss in men：a randomized . controlled trial［J］.Ann Intem Med,2000,133：92.［14］ 胡永善，冯光斌，吴毅，等.运动对糖尿病大鼠肝细胞胰岛素受体的影响［J］.中国康复医学，1997，12（3）：109.［15］ Maiorana A, O，Driscoll G , et al . The effect of combined aerobic and resistance exercise training on vascular function in type 2 diabetes［J］.J Am Coll Cardiol ,2001,38：860.［16］ 吴 毅.运动对糖尿病大鼠骨骼肌细胞膜胰岛素受体及葡萄糖运载体的影响［J］.中国康复医学，1998，13（27）：45.

第一节：糖尿病的历史糖尿病是一种在古代就已经被认识了的疾病，但是它的历史却经历了发现—遗忘—再发现的无数次循环。从其总的发展来看，经历了以下四个阶段：(1)“古代”阶段，在这一阶段里对糖尿病及其并发症的表现进行了最原始的描述；(2)16至18世纪，称为“诊断”阶段，在这段时间内，糖尿病被证实为一种独立的疾病；(3)19世纪中叶，称为“实验阶段”，在此时间内，初步认识了胰腺对于葡萄糖水平的调节作用以及在糖尿病状态下生物化学的异常。(4)20世纪，从总体上对糖尿病及其代谢状况的认识有了突飞猛进的提高。在本世纪20年代初期，胰岛素的发现给糖尿病的科学研究、临床治疗以及对随后产生的社会效益，均有非常深刻的影响。进入80至90年代以后，随着医学科学的迅猛发展、先进实验手段的运用，有关糖尿病的研究及认识又有了更进一步的提高。 糖尿病的历史 1862年，古埃及史专家Georg Ebers在对从公元前1550年的埃及贵族墓群中发掘出来的文物进行研究时发现，在莎草纸的古抄本中记载着对许多种疾病的描述，其中就有对“多尿”这一病症的详尽描述，后来这一表现在临床上被怀疑为是糖尿病的症状之—。这可能是迄今为止发现最早的关于糖尿病的描述。公元2世纪，Cappadocia Aretaeus，对糖尿病作了如下的描述：“糖尿病足一种非常可怕的痛苦，在人类中并不常见，患者溶化的肌肉和肢体流入尿中。病人从不能停止小便，尿流不止，就如同开厂闸门的渡槽。病人的生命是短暂的、不愉快的、十分痛苦的。患者将不停地饮水，但是这与大量的尿液不成比例，并且引起更多的排尿。人们无法控制这些病人的饮水或小便。如果让这些病人禁水片刻，他们的嘴会变得非常炙热，身体会变得干枯，内脏好象会被烧焦；病人会反复出现恶心、疲劳、烦渴，过不了多久，就会死亡。”尽管这一描述在通过翻译后，不如原文那样生动，但是在胰岛素出现之前，它给了人们关于糖尿病非常鲜明的描绘。不难看出，这一描述是建立在1型糖尿病基础上的，患者之所以会出现如此糟糕的结局，是因为在当时外源性胰岛素还没有被发现。 公元5世纪至6世纪两名印度医生发觉糖尿病患者的尿液有粘稠感，并年对蚂蚁有着非常强的吸引力，因而随后发现病人的尿液具有甜味。此时印度人的发现可以将糖尿病区分为两种不同的类型，一种影响年老的肥胖患者；而另外一种影响瘦小病人。后一种患者的生存时间更为短暂。在这一段时期内，中国、日本以及阿拉伯的医生们先后对糖尿病也都作出了非常精彩的论述。但是，他们均认为糖尿病是由于肾脏病变引起的。 在16世纪，瑞士医生Von Hohenheim发现糖尿病患者尿液中的水份被蒸发后，含有一种异常的白色粉末物质。但遗憾的是，他认为这种物质是盐，因此他推论糖尿病是由于盐在肾脏的异常沉积而引起的。 17世纪英格兰人Thomas Willis(1621—75)再次发现糖尿病患者的尿液有甜味这上事实 [1]。在这一时期，另一位值得注意的人物是Thomas Sydenham(1624-89)，他首先推断糖尿病是一种全身性疾病，病变发生在血液中，他认为在血液中的“乳糜”不能被完全消化，其未被吸收的残余部分被释放到血液中而导致发病。1776年，英格兰医生Matthew Dobson（1735-84）进一步发现，糖尿病患者的血清如同其尿液一样含有糖份[2]，因此进而肯定了这一事实：糖尿病是一种全身性的疾病。18世纪“Diabetes Mellitus”的意思是指尿液中有蜂蜜的味道。该词的使用，使人们将糖尿病与其它原因所引起的多尿区分了出来。后者所引起的多尿，尿液是无味道的。在这一时期的另一项重大发现是，胰腺损伤可以引起糖尿病，这是由英格兰医生Thomas Cawley于1788年首先报道的[3]。 19世纪对于医学界许多学科的发展都具有极其重大的意义，可以毫不夸张地说，在这个世纪中所获得的科学及医学实践的知识远较以前其它几个世纪中所获得的总和为多。在糖尿病学界也是如此。19世纪中叶，法国医生Claude Bernard在糖尿病及代谢领域有许多重大发现，其中最为重要的是，他发现葡萄糖在肝脏中是以糖原的形式进行储藏的[4]，此外还有：中枢神经系统对血糖的调控也具有一定的作用，在当延髓受到操作后，可以引起糖尿病（刺伤性糖尿病）[4]。1869年一位名叫Paul Langerhans（1847-88）的德国医生发现，在胰腺外分泌腺及导管组织间，有一群很小的细胞团块，但是他对这些细胞的作用并未作出可能的推断[5]；发现切除狗的胰腺可以引起糖尿病。基于上述发现及其它的实验证据，Edouard Laguesse(1861-1927)于1893年将langerhans发现的胰腺内小细胞团块群命名为“langerhans胰岛”，并且认为此胰岛具有内分泌功能，其分泌出来的物质具有降低血糖的作用[6]。1909年比利时医生Jean de Meyer将这种由胰岛分泌出来并具有降低血糖作用的物质命名为胰岛素（Insulin），“Insulin”即拉丁语中“Insula”和“Island”的组合。此时有关胰岛素的认识还只是停留在假说与推测阶段，这种被认为能够降低血糖的物质还没有被真正地提取出来[7]。中医认识糖尿病的历史(1)中国医学文献最早详细记载了糖尿病的临床症状及并发症。(2)中国医学文献中最早记录了糖尿病的诊治医案。西汉淳于意的诊籍(见《史记·扁鹊仓公列传》)中，有“肺消瘅”一案记载，是糖尿病最早医案。(3)中国医学文献典籍《内经》，最先提出过食肥甘厚味、形体肥胖、情志失调、五脏虚弱与糖尿病有密切联系。(4)公元600年中国古代医家甄立言最早记载了糖尿病患者尿甜的现象，比过去误认为最先发现尿甜的Thomas Willis约早千余年。(5)最早提出运动疗法。公元610年隋朝太医博士巢元方在《诸病源候论》一书中提出糖尿病人应参加适当的体育运动。指出消渴病人应该进行导引，导引后应“先行一百二十步，多者千步，然后食之”，这比过去误认为在世界上最先提出糖尿病体育疗法的John Brown要早千余年。(6)最早提出饮食疗法。公元650年唐代医家逊思邈明确指出糖尿病人要忌面、米及水果等。比过去误认为最先知道用饮食控制治疗糖尿病的John Rollo约早千余年。人类征服糖尿病的历史及展望摘自： 大众科技报 2005-3-3人类与糖尿病的斗争有着悠久的历史，在防治糖尿病的过程，经历4个发展阶段。1.传统经验应用阶段 18世纪以前，由于科学技术的落后，人类对糖尿病病因病理认识还比较肤浅，治疗手段也比较单一。人们根据自己的文化传统和治疗经验，以当地的植物、生物及矿物原料作为药品来治疗疾病。这个阶段由于不能从解剖和生理上认识糖尿病，所以治疗效果较差。在这个时期，中国古代医家对糖尿病有了初步的认识，有了一定治疗经验。中国传统医学典籍《伤寒论》对糖尿病有了最初的描述，并制定了六味地黄丸、五苓散、人参白虎汤等方药，这些方药经过长期的临床实践，证明可有一定的治疗效果。2.化学药物兴起阶段 18世纪后，随着西方工业革命的兴起，医学实验技术的进步和发展，人类对生命活动的的特征有了进一步的认识，人们从解剖和生理上发现胰岛素与糖尿病的密切关系。同时，化学工业的兴起给人们应用化学药物治疗糖尿病带来了前提和条件。这个阶段，产生两大类治疗糖尿病的药物：一类是磺脲类降糖药，主要的药物机理是刺激和促进胰岛β细胞分泌胰岛素；第二类为双胍类，它主要作用是抑制肝糖元的合成，增加肌肉内葡萄糖无氧酵解，增加周围组织对葡萄糖的利用，抑制肝及肾脏的糖异生作用，抑制葡萄糖从肠道吸收，增加对胰岛素的敏感性。目前，临床上常用的优降糖和降糖灵，前者为磺脲类，后者为双胍类。这个阶段，开启了化学药物治疗糖尿病的新纪元。特别给非胰岛素依赖性糖尿病患者带来了福音。但这类药物对1型糖尿病患者(即胰岛素依赖)几乎无效。3.胰岛素使用阶段 1960年，中国科学家首次发明了帮助细胞利用葡萄糖的胰岛素，这是人类征服糖尿病历史上新的里程碑。胰岛素的出现，挽救了许多1型糖尿病患者的生命，医学上把依赖胰岛素才能生存的糖尿病患者，称之为胰岛素依赖型糖尿病。4.综合技术发展阶段 20世纪70年代以来，随着科学技术飞速发展，人类对糖尿病的认识更加深刻，治疗手段更加丰富。治疗药物方面，糖尿病药物成员增加至5位，即双胍类、磺脲类、α葡萄糖酐酶抑制剂、刺激胰岛素受体兴奋剂和非磺脲类促胰岛素兴奋剂。治疗药物的增多，使临床医生有了更多可选择的治疗手段，从整体上提高了糖尿病的治疗水平。在给药途径方面，胰岛素泵的出现，大大增加了胰岛素的使用效果。从检测技术上，72小时动态血糖检测仪的发明和应用，使临床医生对糖尿病患者病情变化有了更详细、更准确的判断，这样医生更能有的放矢地根据不同病人、不同阶段的血糖情况进行调整治疗方案，提高疗效。目前，在西医疗法中采用72小时动态血糖检测，再加上胰岛素泵治疗，是目前先进国家治疗糖尿病的最高水平。糖尿病防治之所以征途漫漫，原因在于人类对糖尿病的病因还没有完全的认识。现代医学认为，糖尿病的产生与人体免疫能力减退、人体受到病毒感染、人体细胞基因突变等等关系密切，但不管什么原因，胰岛功能减退衰竭，胰岛素分泌绝对和相对不足，从而使肝糖原和肌糖原不能合成，引起糖、脂肪、蛋白质、水电解质代谢紊乱，是糖尿病的基本病理。糖尿病的发病机理比较复杂，主要涉及包括胰岛素抵抗和β细胞减损两个方面，在血糖升高和临床症状出现以前已经存在了。所以，治疗糖尿病关键在于恢复人体胰岛β细胞分泌功能和胰岛素受体的敏感性。目前，世界医学界尚无特殊的办法，解决这一医学难题。20世纪90年代以后，对糖尿病的治疗研究方面，又取得了重大进展。由我国留英学者、英国皇家医学会院士王执礼发明两项科研成果，使人类在糖尿病学术高峰上，又向上攀越一步。王执礼首次发现了人体内源性胰高糖素多肽——1(GLP-1)，可促进胰岛β细胞分泌胰岛素，并能显著降低空腹和餐后血糖。这意味着人类在外源性补充胰岛素方法之外，找到了一种通过人体内部调节机制控制糖尿病的根本途径。美国临床研究杂志 (JCl)，不仅刊登了这项研究成果，并予以高度评价，称之为糖尿病研究的重大突破。目前，王执礼的此项科研成果已在欧洲一些国家进行临床试验。王执礼还发明了用基因疗法治疗糖尿病。基因医学是人类医学一个崭新领域。王执礼的基因疗法也是迄今为止糖尿病最新治疗办法之一。该办法是：用一种特殊的穿刺针取下患者肌肉细胞，在无菌条件下把组织细胞粉碎，分离成单细胞，放到特定的培养液中培养。待到细胞繁殖到一定程度时，将人的胰岛素基因采取生物化学办法“组装”在人的肌肉细胞内，经过一阶段培养后，上述细胞具备了分泌胰岛素的功能，最后根据患者的使用剂量，向其体内注入适量的经过培养的已具备分泌胰岛素功能的肌肉细胞。这种疗法痛苦小，疗效高，可显著地减小糖尿病并发症，提高糖尿病患者的生活质量。目前，这种疗法尚处于临床试验阶段。相信这种技术一旦成熟推广，必将为无数糖尿病患者带来新的希望。

为什么那么多人会得糖尿病呢?”笔者关切地问道。蔡教授说，糖尿病是一组内分泌──代谢疾病。人体内有一种重要的激素叫胰岛素，由胰脏的胰岛β细胞分泌。胰岛素在人体三大代谢(即葡萄糖、脂肪和蛋白质代谢)中起着举足轻重的作用。缺少它，三大代谢就乱了套，身体内的合成代谢减少，分解代谢增加;血液中葡萄糖含量增加;尿中出现葡萄糖，这就成了糖尿病。在发病机理中，Ⅰ型糖尿病主要是胰岛β细胞损害，胰岛素绝对缺乏所致；Ⅱ型糖尿病主要是胰岛素分泌不足或胰岛素受体有缺陷，对胰岛素敏感性降低所致。到目前为止，医学界对糖尿病的病因还不十分清楚。可能是与遗传和环境因素共同作用有关。在一些糖尿病的家庭系谱中，常可找到同样的病人。在环境因素中，肥胖、感染和多次妊娠者患此病最为常见。值得提出的是：肥胖是糖尿病患病率增加的重要原因。有资料表明，在40岁以上的人中，体重超过正常者，发病率达‰，而体重在正常范围以下者发病率仅为‰。“那么，怎样才算肥胖或超重呢?”我们问。蔡教授说，粗略地说，一般人的身高(厘米数)减去105就等于标准体重(公斤数)，如果一个人的体重超过标准的10%，就算超重。蔡教授说，超体重者进行减肥，不但可以增加体形美，而且在防治糖尿病上也有重要的意义。“百病之母”“我们看见很多糖尿病者面色红润，与健康人差不多，究竟糖尿病有多大危害呢?”我们问。蔡教授说，尽管糖尿病本身并不危及生命，但由于病者的血糖升高、蛋白质分解增加和机体的抵抗力降低，很容易引起病菌感染，严重者可由于感染或其他并发症而诱发急性代谢紊乱，引起酮症酸中毒或非酮症性高渗性昏迷。所以，你不要看有些病者表面很好，他(她)却处处潜伏着危机。尽管目前治疗技术有很大发展，使糖尿病者寿命大大延长，但心血管和神经系统的一些慢性并发症仍很难避免，这可给患者带来严重后果。1、在血管病变方面，常有两种类型，即大血管和微血管的病变。前者为动脉粥样硬化，常累及主动脉、冠状动脉、大脑动脉、肾动脉、足背动脉等大中动脉，并由此发生高血压、高血压性心脏病、冠心病、心肌梗塞、脑血栓形成、下肢坏疽等。微血管病变常累及许多器官和组织，其中最重要的是肾小球硬化症、糖尿病性心肌病变和视网膜病变，后者常是糖尿病者失明的主要原因;2、在神经病变方面，由于糖代谢障碍，使神经能量供应不足，加上微血管病变，使整个神经系统受累，最常见的是糖尿病性多发性神经炎。如累及植物神经，还可引起瞳孔和出汗改变、腹泻、便秘、尿失禁、阳痿等。如因血管硬化而并发脑血管病，则后果更严重。由糖尿病派生出来的疾病还有很多，医学上称它们为糖尿病并发症，因此，糖尿病可算得上是“百病之母”。如何诊治“那么，怎样知道得了糖尿病呢?”蔡教授告诉我们，糖尿病的典型表现是“三多一少”，即多饮、多尿、多食和体重减轻。但有相当一部分人只有血糖升高而无明显症状。还有一些人是因并发症就医时才发现患糖尿病的。由于糖尿病的并发症多而严重，所以及早诊断和治疗，有利于减少和推迟并发症的发生与发展。目前，一些单位对40岁以上职工每年检查一次血糖和尿糖，这有助于发现早期病人，值得提倡，有条件的地方和单位都可以进行。对一些有糖尿病家族史或妊娠糖尿病史的人，以及肥胖的、怀疑有糖尿病的人，定期进行血糖、尿糖检查更属必要。也可自己先用尿糖试纸做初步检查，如系阳性再进一步检查确诊。此法很简单，只将试纸浸入尿中5秒钟，取出比色就可大体知道有无尿糖。但要注意，维生素C、左旋多巴等药可引起假阴性，故如服用这类药物时不宜用本法测定。在治疗方面，蔡教授谈到，目前对糖尿病只能对症处理。一个人得了糖尿病，首先要认识到这种病是缺乏根治方法的慢性疾病，必须长期乃至终生治疗。因此，需要病者和医生密切合作，耐心治疗。如果措施得当，糖尿病人仍可达到正常健康人同样的寿限。饮食治疗是糖尿病综合治疗的一项基础措施，不论是哪一类型的糖尿病，均应长期和严格遵守。很多非胰岛素依赖型病者，特别是肥胖者，通过认真控制饮食，就能使症状改善，并能很好地控制病情。饮食治疗包括总热量估计、营养成分的合理分配和进餐的定时定量，由医生根据病人标准体重、工作种类、生活习惯及病情具体制定和调整。一般来说，接受治疗的病人，开始总觉得很饿，抱怨医生批准的进食数量太少。有些人甚至会忍不住偷吃东西，像馋嘴的小孩一样。所以，在住院期间，护士长常常要检查糖尿病患者的柜子和床头，“没收”一些藏起来的食物，以免影响治疗效果。病人出院后，或在家中治疗的病人，则完全要靠自己的自觉性和毅力，才能抵御周围美味食物的诱惑。有时病人实在饿得厉害，可以找些缺乏营养的食物果腹，例如吃一些反复煮过的老菜渣充饥。说到这里，蔡教授笑了笑说，看来，有的病人也挺可怜。不过，这也是没有办法的办法，一切都是为了控制血糖，巩固疗效，希望患者能理解医生的苦心，坚持长期合作。运动治疗是一种很有效的治疗，可促进肌肉利用葡萄糖，提高机体对胰岛素的敏感性，提高血中的低密度脂蛋白，降低甘油三酯，从而可减少或延缓血管病变，运动对超重者更为有效。运动的方式可多种多样，从跑步、爬楼梯到打太极拳均可。但要注意控制运动量，适可而止，切勿过量运动，并持之以恒。有些人“三天打鱼，两日晒网”，这不会有多大效果。最好在有经验的医生指导下制定运动计划，并定期检查效果，还要注意，在空腹、饭前和注射胰岛素后，不宜运动，因这时运动容易引起低血糖而发生意外。此外，当合并严重高血压、冠心病、糖尿病性肾病者及糖尿病失控者也不宜用运动治疗，以免发生意外。药物治疗，包括口服降糖药或注射胰岛素替代治疗，必须根据病情和病者的具体情况，制定治疗方案，才能收到显著疗效，故须在专科医生指导下进行。主要需做好以下三点：一、加强病情监测 专科医生应定期进行随诊;而病人自己应定期到医院门诊，检测血糖和24小时尿糖量;每隔2～3个月宜复查糖化血红蛋白一次，以了解病情控制程序和及时调整治疗方案;每半年应进行一次全面检查，着重了解血脂水平和心血管、神经系统并发症的早期症状。有条件的病者和家属，除要学会尿糖测定外，还宜学会用血糖计来测定毛细血管的血糖含量，以便更好地调整用药，实现家庭自我血糖监测。二、坚持良好的病情控制 长期和良好的病情控制不仅可以纠正代谢紊乱，消除症状，保障儿童患者正常生长发育和成人患者具有一定劳动力或工作能力，而且可在一定程度上预防和延缓并发症的发生。根据血糖监测，良好的治疗控制为：早餐前血糖每分升70～90毫克，早餐后1小时100～160毫克，早餐后2小时80～120毫克；24小时尿糖量小于5克。中等控制的血糖分别为早餐前70～100毫克，早餐后1小时100～180毫克，早餐后2小时80～150毫克；24小时尿糖量在10克以内。三、充分宣传教育 糖尿病者要长期密切配合医生取得良好的病情控制，必须懂得一些糖尿病的基本知识和治疗控制要求。最好能学会尿糖定性测定和血糖计使用，掌握饮食治疗原则和具体实施办法，应用降糖药物的注意事项，学会自己注射胰岛素等基本技术。保持规律的生活，戒烟、酒等，以便能在医生指导下长期坚持合理治疗。

二甲双胍是糖尿病治疗的经典药物，但很少有人知道，这一药物的来源是山羊豆。 山羊豆如今遍布世界各地，最初被当做牧草被美国政府引进，但人们发现它会使牲畜出现肺水肿、低血压、麻痹等症状甚至死亡，原因是它富含胍类化合物，一种含三个氮原子、碱性极强的小分子化合物，作为蛋白质代谢的产物，它还存在于人的尿液中。 在上个世纪20年代，这种牧草引起德国科学家唐累特的注意。因为，山羊吃了这种牧草后产奶量会增高，但会发生严重低血糖，甚至死亡。受此启发，唐累特从山羊豆中提取出山羊豆碱，经过研究发现它具有明显的治疗糖尿病的作用。山羊豆碱的精确结构是异戊烯胍，这就是二甲双胍最早的雏形。 1927年，法国发表的一些研究发现，给兔和狗注射较高剂量的山羊豆碱，能使他们出现类似低血糖的症状，随后进行的人体试验验证了这一结论。但是，这并未让山羊豆碱成为一款药物，毕竟山羊豆碱容易引起低血糖，而低血糖的风险太高，且本身，这一天然物质不但能降糖，还具有严重的毒性，因此，科学家们只能着手改造这一化合物，另辟蹊径。 胰岛素风靡，让“双胍”生不逢时 在山羊豆碱不适宜作为药物使用的情况下，科学家们以异戊烯胍为基础，源源不断地合成出一系列胍类衍生物。尤其是双胍类化合物，其降糖潜能比胍类更强，安全性也更好，而十烷双胍被发现耐受性和疗效更好，开始应用于临床。 但是，当双胍类化合物还未推向市场之前，问题就来了，双胍类化合物的微弱的光芒完全被同时代诞生的巨星——胰岛素——吞没了。胰岛素是人体内惟一能降低血糖、促进血糖利用的活性物质，糖尿病的病因在于胰岛素分泌和（或）作用缺陷，因此使用药物恢复胰岛素水平，促进糖类代谢就成了糖尿病治疗的根本。 在胰岛素发现的最初十几年，人们一度天真地以为糖尿病问题已经完全解决。在这样的潮流下，以二甲双胍为代表的双胍类化合物只得继续隐姓埋名。 回首往事，糖尿病现代奠基人.乔斯林在20世纪20年代的一句话能够解释二甲双胍是多么得不走运：“随着饮食治疗和胰岛素的应用，现今糖尿病治疗得到了明显的改观，在这种情况下，要想评价其他任何一种新的治疗手段的价值都极其困难。” “三个胍兄弟”的斗争 随着对胰岛素的不断研究，问题也不断显现：严重低血糖发生率高、导致体重增加、使用不便等。 第二次世界大战期间，在研究磺胺类药物抗菌作用的同时，人们发现它会引起意外低血糖，这开创了磺脲类口服降糖药的先河，也重新激发了人们在更大范围内研究糖尿病治疗药物的热潮。 来自法国的糖尿病学家让·斯特恩被认为是发现二甲双胍作用的关键人物，他首次进行了二甲双胍的人体研究，并给它取名为”Glucophage”（葡萄糖吞噬者，中文商品名“格华止”），一直沿用至今。 1957年，斯特恩发表了关于二甲双胍的研究论文，但是，几乎同时，关于二甲双胍的兄弟苯乙双胍、丁双胍的研究论文同时发表。 在施贵宝的支持下，二甲双胍以“格华止”的商品名在法国上市，但是，在最初的竞争中，由于二甲双胍的降糖作用较弱，与降糖作用强大的苯乙双胍相比，几乎没有什么竞争力，其应用几乎只限于法国，苯乙双胍在60年代大出风头。 但是，美国科学家逐渐发现苯乙双胍导致乳酸酸中毒的风险高，而这种并发症死亡率较高。70年代末，苯乙双胍几乎完全退出了市场，同属于双胍家族的二甲双胍也受到波及，一度被建议退市，就这样再次陷入被冷落和误解的境地。 对此，斯特恩没有打退堂鼓，仍然坚持进一步探索，随后陆续进行的研究发现，二甲双胍与磺脲类口服降糖药具有完全不同的作用机制——由于分子结构不同，它不会抑制乳酸的释放和氧化，导致的乳酸酸中毒发生率也远远低于它的两个兄弟，只是当时这一顾虑被主观夸大而已。 施贵宝营销得法，格华止加入重磅俱乐部 因为受苯乙双胍乳酸酸中毒的影响，施贵宝打算让格华止在美国上市的想法几乎不可能。 面对质疑，施贵宝并没有放弃，而是坚持进行高风险的临床研究，这就是糖尿病历史上著名的“UKPDS研究”（英国糖尿病前瞻性研究），正如乔斯林所说，“每个成功药物的背后，都有一个伟大的试验”，最终帮助二甲双胍走上了2型糖尿病治疗的第一线。 这项研究从1977年开始到1997年结束，之后又随访10年，总共历时30年，不仅是医学史上耗时最长的研究，也是糖尿病治疗领域发展史上一个划时代的里程碑，对糖尿病的防治规范和指南的制定具有极大的影响。在这个试验中，二甲双胍强化治疗被首次证实在降低血糖的同时还具有心血管保护作用，这一效应在超重患者中尤为明显。 FDA看到了施贵宝的努力和决心后，在UKPDS研究的一些数据初步发布后，格华止的安全性得到了肯定。最终，格华止的控释剂型于1994年12月29日获得美国FDA的上市批准。 格华止的意思就是“噬糖者”，上市后，为了尽快在专利过期之前取得足够的回报，施贵宝的广告足够大胆：“对所有类型的糖尿病有效”、“长期使用无副作用”、“安全无毒”、“无血管损伤的危险”。这些字眼放在今天足以使人们对生产厂家的江湖位置产生强烈的怀疑，但在当时，这些促销宣传确实经受住了时间的考验，人们渐渐认识到格华止“确实与磺脲类完全不同”，“开辟了糖尿病治疗的一个新方向”。二甲双胍的前景似乎不错。 随着UKPDS研究成果的发布，格华止的销售额迅速上升。2001年，其销售额达到创纪录的27亿美元，增幅达到了42%，处方量超过口服降糖药总处方量的三分之一，成为当时口服降糖药中的首选药物。 如今，二甲双胍已经成为糖尿病治疗的基石，而且也成为糖尿病新药研发的参照基准，对新的口服降糖药物的评价是确认其疗效“不亚于二甲双胍”，虽然要做到这一点就犹如当年二甲双胍从胰岛素和磺脲类的阴影中脱颖而出那么困难。 （生物探索/艾美仕 2015/07/15 ）