子宫内膜癌研究进展论文

期刊：Cell；影响因子：   发表单位：德克萨斯州休斯敦贝勒医学院等         子宫内膜癌是源自子宫内膜的恶性肿瘤。2020年2月13日在《Cell》杂志上发表了一篇有关子宫内膜癌的大规模多组学研究报道，描述了95例子宫内膜癌的特征，包括83个子宫内膜样肿瘤和12个浆液性肿瘤，以及49个正常组织。研究人员对每个肿瘤和正常样品进行了全外显子组、全基因组、全转录组和miRNA测序、以及DNA甲基化分析，并量化了样品中蛋白质和翻译后修饰（PTM）位点的相对水平。         肿瘤分为四个基因组亚型：POLE，一种罕见的超突变亚型，具有子宫内膜样组织学和良好的预后；微卫星不稳定性（MSI），一种超突变的子宫内膜样亚型；低拷贝数（CNV），由其余大多数子宫内膜异位病例组成；高CNV，包括所有浆液性和最具侵袭性的子宫内膜样肿瘤。该队列包括7个POLE、25个 MSI、43个低CNV和20个高CNV肿瘤，蛋白质和PTM水平在基因组亚型之间有所不同。         研究小组报告说，所有的体细胞突变中约有61％发现于7个POLE肿瘤中，而MSI肿瘤携带了该队列中所有InDel的88％。此外，他们还确定了INPPL1、KMT2B和JAK1作为MSI亚型的推定显著突变基因（SMG）。在另一项分析中，研究小组检查了TP53突变，在该队列的23个肿瘤中发现了它们，包括所有浆液性癌。没有将所有TP53突变的肿瘤分组在一起并寻找单一的分子表型，而是通过突变类型和位置将它们分开，并鉴定了一些蛋白质组学和磷酸化蛋白质组学特征。         研究小组还比较了癌症亚型之间的蛋白质组学和转录组学变化。他们根据DNA损伤反应（DDR）标记磷蛋白为每个样品产生了分数，发现DDR高样品富含浆液性肿瘤，因此富含CNV高亚型；而子宫内膜样肿瘤来自高CNV、POLE和MSI基因组亚组。这表明活性DNA损伤信号转导很大程度上不依赖于基因组亚型。         作者强调，将蛋白质、磷酸化和乙酰化的全面定量测量与基因组和转录组学测量相结合，不仅为与癌变相关的基本生物学过程提供了新颖的见解，而且还为子宫内膜癌的潜在治疗方法提供了有趣的线索。         对95个子宫内膜癌进行了全面的蛋白质组学表征，包括83个子宫内膜样癌和12个浆液性肿瘤。这项分析揭示了扰动对p53和Wnt /β-catenin途径的可能新结果，确定了circRNA在上皮-间质转化中的潜在作用，并提供了有关临床和基因组肿瘤亚组的蛋白质组学标志物的新信息，包括与已知的关系可药物化途径。广泛的全基因组乙酰化调查对连接Wnt信号传导和组蛋白乙酰化的调控机制产生了深刻见解。研究还表征了肿瘤免疫状况的各个方面，包括免疫原性改变、新抗原、常见的癌症/睾丸抗原和免疫微环境，所有这些都可以为免疫治疗决策提供依据。 蛋白质基因组学为子宫内膜癌的致癌信号传导提供了新的见解； 全乙酰化组和磷蛋白组的调查发现了新的调控机制； QKI、circRNA和miRNA形成一个潜在的反馈环，促进EMT； 抗原呈递缺陷可使MSI肿瘤对检查站封锁产生抵抗。         95个子宫内膜癌肿瘤（83个子宫内膜样和12个浆液性）中，包括7个POLE、25个MSI、43个低CNV和20个高CNV肿瘤。基因组亚型之间的蛋白质和PTM水平有所不同，低CNV亚型的细胞周期蛋白相对磷酸化相对较低，且磷酸化与细胞转运和代谢蛋白的增加有关。高CNV高亚型在参与ATM信号转导的蛋白质上具有增强的磷酸化作用。POLE，MSI和高CNV亚型通常会抑制错配修复。浆液样品具有最高上调的核糖体生物发生，这与癌症的预后不良有关。         大约所有体细胞突变中的61％出现在7个POLE肿瘤中。MSI肿瘤携带了队列中所有InDel的88％，并且微卫星InDel分析发现该亚型中的显著突变基因（SMG）的突变率更高。所有JAK1移码突变都在MSI样品中，并且来源于微卫星插入缺失，其与高肿瘤等级相关并促进MSI样品中的免疫逃逸。         第一部分首先通过多组学全局关联的方式，概况所有样本特征。在下文中，则更侧重在2-3个组学的局部关联，并在特定的分子或通路水平上阐释某些细节特征。以显著突变基因（SMG）入手，讨论对蛋白质组（关注突变与蛋白表达量的联系）和磷酸化蛋白质组（关注突变与蛋白活性的联系）的影响。在具有TP53突变的肿瘤中观察到p53自身水平以及p53途径中的其它蛋白质（例如CDK1和CHEK1）的水平增加。顺式磷酸化的ARID1A、MAP3K4、KMT2D和INPPL1的水平降低，但磷酸化的β-catenin和p53的水平升高。截断突变导致ARID1A，INPPL1，JAK1，PTEN和RBM27蛋白水平降低。突变对队列中蛋白质水平的影响往往与磷蛋白水平相关，结合RNA水平的无差异性表明了强有力的翻译和蛋白质稳定性相关的调节。    患者来源的癌症组织乙酰酶组的表征受到限制，观察到乙酰化蛋白质在参与剪接、转运RNA、蛋白质合成和降解以及代谢途径的子宫内膜癌肿瘤的富集。组蛋白乙酰化模式存在很大程度的异质性，但与离散的基因组亚型或临床特征无强关联。BRD3蛋白水平与几个H2B N端乙酰化位点之间存在正相关，表明BRD3可能与H2B N端乙酰基残基结合防止其脱乙酰。IRT1和SIRT3与H3乙酰化之间的负相关性表明这些组蛋白脱乙酰基酶可以调节H3K27和K36乙酰化水平。     评估突变如何影响组蛋白乙酰化，强调了乙酰化驱动机制在Wnt信号传导中的重要性，CTNNB1热点突变体中BRD3和SIRT1蛋白水平的增加，具有高H2B乙酰化水平的样品中的几个Wnt途径基因中的基因表达上调。     FOXA2-K274在脱乙酰基时会降低FOXA2的稳定性，低CNV亚型中增加的FOXA2乙酰化可能表明该蛋白的稳定性和活性得到改善，这可能会促进低CNV的子宫内膜癌肿瘤的增殖。     该部分是乙酰化和基因组变异的局部关联分析，结果突出了子宫内膜癌中乙酰基的异质性以及显著突变基因（SMG）对组蛋白乙酰化水平的潜在影响，可能通过与Wnt信号通路、BRD蛋白和甲基化蛋白相互作用对肿瘤生物学产生总体影响。还确定肿瘤特异性上调翻译延伸因子和甲基转移酶蛋白中乙酰化水平的上调，以及在更具侵略性的CNV高亚型中FOXA2的潜在作用。    DNA甲基化分析显示MSI肿瘤中全基因组CpG岛甲基化升高，并导致DNA修复途径的抑制。转录组学和蛋白质组学数据对体细胞拷贝数变化（SCNA）的综合分析显示，高CNV的肿瘤中反式作用最强的SCNA 集中在1q、3q、4q和20q染色体上。1q扩增与p53途径抑制相关，与3q扩增呈正相关的蛋白质包括DNA复制和细胞周期蛋白质，受4q损失影响最大的途径包括细胞骨架和纤毛组装。联合DNA甲基化修饰，阐述DNA修复途径的表观沉默；拷贝数变异和表达谱分析的结合，阐述缺失或扩增与表达失调。    还基于ceRNA机制讨论了小部分的circRNA。circRNA调节剂QKI的蛋白质水平在EMT期间被上调，并且可以通过调控数百个选择性剪接靶标来促进EMT。由于circRNA可以充当miRNA海绵来调节miRNA活性，作者预测了circRNA中与QKI水平相关的miRNA结合位点，并发现这些miRNA的活性可能被QKI阻止，提示了促进DNA修复中EMT的机制。    大规模组学数据集的最终目的是寻找明确区分疾病亚型的关键分子。确定分子亚型标志物至关重要，以期促进早期诊断和确定可能的治疗靶点。作者联合基因组变异、转录、蛋白以及表观修饰水平寻找标记，考虑到药物靶向主要是蛋白互作结合，因此将蛋白磷酸化修饰作为重点。由于具有高CNV肿瘤的患者无论组织学如何，其预后都特别差，因此着重于寻找过度激活的蛋白质来开发新的化学疗法药物。基于磷酸蛋白质组学数据推断的激酶活性，在高CNV的子宫内膜样肿瘤中被激活的几种激酶可被多种FDA批准的药物作为靶向。        将蛋白质、磷酸化和乙酰化的全面定量测量与基因组和转录组学测量相结合，不仅为与致癌相关的基本生物学过程提供了新颖的见解，而且为子宫内膜癌的新治疗方法提供了引人入胜的线索。这项研究在基因组，转录组和蛋白质组学水平上全面介绍了子宫内膜癌的分子系统。证实了先前在基因组和转录组学水平上描述的预测事件的蛋白水平表达，并证明了不同的子宫内膜癌亚型可以通过其蛋白质水平和随后的翻译后修饰模式可靠地加以区分。尽管本文提供的结果主要是观察性的，但它们为临床相关性的多个假设提供了基础，科学界可以进一步探索这些假说。

子宫内膜癌前病变其实是有一定的征兆的，不过没有那么明显，因此很多人不一定能发现子宫内膜癌前病变，子宫内膜癌前病变可以通过相关检查确定，但这个有个运气的问题，要刚好检查才能发现的，接下来我们来具体说下子宫内膜癌前病变的相关情况吧。

子宫内膜癌前病变到癌一般多久

子宫内膜癌是有一个病变过程的，那么子宫内膜癌前病变到癌一般多久呢？

子宫内膜癌的发展病情比较缓慢，从正常的子宫内膜炎症到癌症前的病变，最后到子宫颈浸润癌，一般需要6到8年的时间，有部分的低级病变会出现逆转或自然的消失。对于30到60左右的女性朋友，需要每年定期的到医院做妇科检查，以便能够早期发现病症、早期治疗。

目前子宫内膜癌前病变进展为子宫内膜癌研究也比较多。大样本的研究发现如果是从非典型增生进展到子宫内膜癌，差不多需要平均年，它的时间范围波动比较大，可能最短是一年，最长可能是8年时间。所以如果出现阴道不规则出血，尤其是绝经后阴道出血或者合并内膜癌的高危因素，比如肥胖、多囊卵巢或者长期口服他莫昔芬，需要及时到医院就诊，除外子宫内膜癌前病变的可能性。

子宫内膜癌前病变的症状

子宫内膜癌前病变是有一定的征兆的，具体子宫内膜癌前病变的症状有哪些呢？

子宫内膜癌前病变会刺激子宫收缩，从而产生腹痛、腰疼的症状。子宫内膜癌前病变的症状会引起宫腔积液，阴道分泌物增多，白带增多等症状。子宫内膜癌前病变的症状有不在月经期，会有不规则的阴道出血，这点一般容易被患者误解为月经不调，容易忽视。有些子宫内膜癌前病变的患者还会有发热、消瘦、贫血等表现。

子宫内膜癌前病变有Ⅰ型癌的癌前病变：Ⅰ型癌前病变最早的分子学改变(包括KRAS突变和PTEN功能丧失)可在腺体发生任何形态学变化前检测出来。这些病变最初是通过分子生物学方法确定的，已被命名为子宫内膜上皮内肿瘤(EIN)。以及Ⅱ型癌的癌前病变：对于UPSC癌前病变的认识尚不一致。UPSC预后差，为了早期发现、早期治疗，提高对于UPSC癌前病变的认识非常重要。

子宫内膜癌前病变怎么治疗

子宫内膜癌前病变治疗难度低一点，那么子宫内膜癌前病变怎么治疗呢？

子宫内膜癌是常见的妇科生殖系统恶性肿瘤，可以伴有阴道不规则出血以及疼痛等症状，确诊之后应首选手术治疗，确诊也需要进行子宫内膜的相应病理检查。对于没有明确为子宫内膜癌的，还需要定期进行复查。有异常出血的，还可以考虑服用药物进行内分泌治疗。

通常子宫内膜癌在活检病理诊断中，仅根据形态学表现难以区分内膜高度不典型增生与原位癌。同时由于子宫内膜正常组织与宫颈不同，子宫内膜癌没有基底膜，而腺体有基底膜，因此，子宫内膜腺体原位癌是存在的。子宫内膜癌间质浸润而没有肌层浸润，称为内膜内的子宫内膜癌。

子宫内膜癌前病变可以治愈吗

子宫内膜癌前病变很难控制，那么子宫内膜癌前病变可以治愈吗？

对于子宫内膜的癌前病变大部分都是可以彻底治愈的。子宫内膜的癌前病变，指的就是子宫内膜不典型性增生，根据子宫内膜的异型性，子宫内膜不典型性增生包括了轻度、中度和重度，根据增生的严重程度不同，其发展为子宫内膜癌的几率不同。

当子宫内膜发生异常增生，并且经病理检查确定为子宫内膜不典型性增生后，如果患者的年龄已经超过了40岁、没有生育要求，一般都建议直接进行手术治疗。如果年龄不足40岁，而且还有生育孩子的要求，可以在医生的指导下进行药物治疗，并且严密观察病情。在治疗过程中，患者一定要听从医生的嘱咐，按时按量的服用药物，千万不能够擅自停药，否则那样会造成非常严重的后果。