糖尿病肾功能治疗论文

1.内科治疗(1)对糖尿病的治疗：高血糖是导致糖尿病肾病的主要因素，美国糖尿病控制与合并症试验研究(DCCT)和英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)结果均表明严格控制高血糖能够降低糖尿病肾病的发生。因此，目前对糖尿病肾病早期的基本治疗，仍是积极地控制糖尿病，包括饮食治疗、应用口服药和胰岛素。饮食治疗：临床和实验研究均观察到高蛋白饮食可增加肾小球的血流量和压力，加重高血糖所引起的肾血流动力学改变。低蛋白饮食可使增高的GFR下降，延缓糖尿病患者肾功能损伤的速度。因此，目前主张在糖尿病肾病早期即应限制蛋白质摄入量(kg?d)，对已有大量尿蛋白、水肿和肾功能不全的病人，除限制钠的摄入外，对蛋白质摄入宜采取“少而精”即限量保质的原则，以每天每公斤体重(kg?d)高生物价值的动物蛋白为主，必要时可适量给予氨基酸、血浆或全血，在胰岛素保证下，可适量增加碳水化合物的入量以保证有足够的热量，避免蛋白质和脂肪分解增加，脂肪宜选用植物油。胰岛素的应用：糖尿病控制不良时持续高血糖能使糖尿病肾脏病变发生和进展，因此，为了尽快控制好血糖，对单纯饮食和口服降糖药控制不好并已有肾功能不全的病人，应尽早使用胰岛素，对1型糖尿病病人需要采用胰岛素强化治疗，使血糖能稳定地控制在良好的水平(GHbA1c<7%)。但应注意当病人出现氮质血症时，要根据对血糖的监测及时减少和调整胰岛素剂量，因为这种情况下病人往往因食欲不好进食减少，另一方面因为胰岛素部分(30%～40%)在肾脏代谢，胰岛素由肾小球滤过后，被近端小管细胞摄取并在小管上皮细胞内降解，当肾功能不全尿毒症时，肾脏对胰岛素的降解明显减少，血循环中胰岛素半衰期延长，因而减少了胰岛素的需要量，因此肾功能不全的糖尿病肾病病人，应用胰岛素时应经常监测血糖，及时调整剂量以免发生低血糖。其他降压药如β受体阻滞剂可能影响胰岛素分泌，因为胰岛素释放通过β2肾上腺素能受体，而可能影响糖代谢，故一般选择用于有心跳快的年轻糖尿病高血压病人，或是合并有冠心病心动过速的糖尿病高血压病人。但后者如有充血性心力衰竭时不宜用，因β受体阻滞剂本身对冠心病或心肌病的病人可诱发心力衰竭。至于α受体阻滞剂，如α1受体拮抗药哌唑嗪，对糖尿病高血压有效而不影响糖和脂肪代谢，可用于治疗糖尿病高血压，但要注意用哌唑嗪初剂时可先暂时停用其他降压药，并最好在睡前服，长期服用有引起钠潴留的问题，往往需加利尿剂。可乐定和甲基多巴对糖尿病高血压也有效，但它们同属于α受体兴奋剂，α2受体兴奋能抑制胰岛素分泌而影响糖代谢。关于利尿剂，糖尿病高血压病人肾功能正常时，可以选用噻嗪类利尿剂，噻嗪类利尿剂通过增加钠的排出、减少血容量而抗高血压，但有引起低血钾、影响胰岛素分泌和糖代谢、和使低密度(LDL)和极低密度(VLDL)脂蛋白增高等不良作用，噻嗪类利尿药的这些副作用存在量效关系，因此，强调用小剂量25～50mg/d。对肾功能不全的病人则可选用襻利尿剂。(3)其他药物治疗探索：如前所述，动物实验证明慢性高血糖状态下醛糖还原酶活性增高，使醛糖和肌醇增加，使胶原的非酶糖化增加，这些是使糖尿病肾病GBM增厚的原因之一。醛糖还原酶抑制剂如Sobinil能使糖尿病鼠早期GFR改变恢复正常。此外，糖尿病病人前列腺素合成也增加，并可能参与糖尿病肾病早期肾脏高灌注和肾小球高滤过，因此，前列腺素合成抑制剂可消除糖尿病肾病早期肾小球血流动力学改变。已有人在糖尿病鼠模型中试用血栓素合成抑制剂-UK38485治疗，观察到UAE下降，但作用不持久停药后又上升。目前，尚在实验研究中的药物还有氨基胍，它能抑制胶原糖化蛋白共价交联形成的作用，以及抑制非酶糖化终产物的形成将来也有可能用于糖尿病肾病的治疗。总之，对初期糖尿病肾病和临床糖尿病肾病，目前有效的干预性治疗，首先是尽一切可能控制血糖接近正常(GHbA1c<7%)；第二是控制血压(<130/80mmHg)，首选ACEI、ARB；第三限制蛋白质入量不超过(kg?d)。2.透析治疗对终末期糖尿病肾病目前比较理想的治疗措施是同时进行胰、肾移植，但限于各种条件只有很少的病人能得到这种治疗，而多数终末期糖尿病肾病人，只能接受透析治疗以延长生命。糖尿病肾病透析治疗目前主要有2种方式，即长期血透和不卧床持续腹膜透析(CAPD)。(1)长期血透：从20世纪60年代初期就已开始对晚期糖尿病肾病病人应用透析治疗，近年来接受血透者有所增加。如1972年还不到，1981年上升到，根据1988年美国统计因糖尿病肾病肾功能衰竭接受血透者约为新血透病人的28%。但由于终末期糖尿病肾病除肾脏病变外，几乎同时都合并有其他器官的血管合并症，特别是由于全身性小动脉硬化，血管壁僵硬，血透的血管通道难以建立，动静脉瘘管在糖尿病人保留的时间明显短于非糖尿病人。因此，糖尿病肾病病人血透的存活率，尽管过去10年有了改善，但仍低于非糖尿病人，据Matson与Kjellstrand对369例长期血透病人的随访分析，3年累积存活率为45%，5年25%，10年为9%，年龄在60岁以下的1型糖尿病肾病病人血透的存活率20世纪80年代较之60年代有了明显的提高，1年存活率由60%上升为85%，3年存活率由30%上升为60%，5年存活率由12%上升到45%。但Jacobs等报道欧洲1098例第1年存活率为67%，第2年为49%。1型糖尿病血透病人的死亡率几乎为非糖尿病人的～3倍，死亡原因仍以心血管合并症为主占51%，其次为中止透析占24%，感染占14%，其他如电解质紊乱(高钾或低钾)、高渗性昏迷等约占11%。血透的预后与糖尿病类型有关，1型病人的存活时间明显短于2型病人，但2型病人有心血管合并症者存活时间短；病人年龄>60岁者预后差，60岁以下则差别不大；至于是否合并有糖尿病视网膜病变对预后关系不大。(2)不卧床连续腹膜透析(CAPD)：近年来，绝大多数终末期糖尿病肾病病人已由血透转向CAPD。这是因为即使患者合并高血压及心血管病，CAPD仍适用，它不增加心脏负荷及应激，却能较好地控制细胞外液容量和高血压。做CAPD还可通过腹腔注射胰岛素控制血糖，避免了皮下注射的痛苦。CAPD操作方便，不像血透那样需要复杂的机器，也避免了血透时肝素化可能引起的合并症。加上费用比血透节省，这些是CAPD目前得到临床广为应用的原因。但是部分病人因长期腹透大量葡萄糖吸收而致高血脂和肥胖，目前正在试用以甘油、氨基酸、木糖醇、明胶或多糖类代替葡萄糖加入透析液作为渗透溶质，但均因比较贵和有某些副作用而未能广泛采用。CAPD的存活率与血透相似，Khanra等报道1型糖尿病肾病1年累积存活率为92%，2年为75%，2型组与此相似分别为90%和75%，5年的实际存活率为44%，但是其存活期也比非糖尿病人短，主要是因为糖尿病人合并心血管者明显地多于非糖尿病人。近年，也有用循环式持续腹透(CCPD)者，这需要用一种自动循环机输送透析液，优点是可在家庭夜间进行，1次交换2L透析液持续2～3h，第2天清晨再补充1次2L透析液保留腹腔14～15h后放出，透析液用～葡萄糖以防止过多葡萄糖吸收，也可由透析管向腹腔注入胰岛素控制血糖。CCPD主要推荐用于因白天需工作而不能进行透析的病人。关于开始透析时机的选择，宜稍早于非糖尿病人，合并症严重时应于血肌酐440μmol/L左右时开始透析，无严重并发症也应于528μmol/L开始透析。对老年及消瘦患者应以肌酐清除率为准，老年营养不良及肾病综合征时，肌酐清除率15～20ml/min时接受透析可改善预后。如前所述以年龄在60岁以下，没有明显的心血管合并症的2型糖尿病肾病病人，透析存活较久。3.肾或胰-肾联合移植对终末期糖尿病肾病病人，肾移植是目前有效的治疗方法，在美国约占肾移植病人的20%，欧洲稍低，约占11%。从1969年开始对终末期糖尿病肾病病人行肾移植，最初的报道用尸体肾移植2～3年的存活率与非糖尿病人相似，1978年以前的2年存活率仅54%，比单纯透析治疗的存活率74%为低。近年来，糖尿病肾移植有了很大改进，特别是自采用环孢素(cyclosporine)作为主要抑制剂以来，5年存活率尸体肾移植为79%，活体肾移植为91%，对比透析的5年存活率仅43%。活体肾特别是亲属供肾者的存活率明显高于尸体肾移植。但总的来讲肾移植存活率糖尿病人约比非糖尿病人低10%。单纯肾移植并不能防止糖尿病肾病再发生，也不能使其他的糖尿病合并症改善，如已有报道将非糖尿病人的肾移植给糖尿病人后，移植肾再度发生糖尿病肾病而导致尿毒症。另有1例非糖尿病肾在移植给非糖尿病受者后，由于预防排斥反应给予肾上腺皮质激素诱发类固醇性糖尿病，其移植肾也出现了糖尿病特征性的结节性肾小球硬化病变。因此，早自20世纪60年代末就开始了胰-肾双器官联合移植(simultaneouspancreas-kidneytransplatation，SPK)。近20年来，由于手术技术的改进、器官保存条件的改善以及强有力的免疫抑制剂应用于临床，肾移植病人移植物的存活率大大提高，肾、胰腺1年的存活率分别达到88%和81%。肾移植病人和移植物3年的存活率，单纯肾移植组分别为71%和47%，而胰-肾双移植组分别为70%和52%。据对31例1型终末期糖尿病肾病胰-肾联合移植患者23个月的随访结果，全部患者糖化血红蛋白和血肌酐水平均恢复正常，其他糖尿病合并症改善，病人的生活质量均优于单纯肾移植者。糖尿病肾移植病人死亡的主要原因是心、脑血管合并症和感染，特别是在移植后的头6个月。糖尿病肾移植病人的泌尿系合并症包括输尿管坏死、膀胱漏尿和神经性膀胱等，远比非糖尿病人多见，据统计前者为17%，后者仅。糖尿病尿毒症病人移植前的全身性疾病，特别是肾外血管合并症如心、脑血管病、视网膜病变、糖尿病足等，术前要尽可能地给予治疗，否则会影响移植后合并症的发生和死亡。尽管肾移植目前可能是糖尿病尿毒症病人的最佳选择，但由于供肾来源困难和经济上的原因，实际只有一小部分糖尿病尿毒症病人可以得到这种治疗。因此，对糖尿病肾病最根本的措施，还是尽可能地早期控制好糖尿病以防止糖尿病肾病的发生和发展。

糖尿病肾病的治疗应是综合治疗，强调预防和早期治疗。应该有这样的概念即当患者出现糖尿病后，在治疗糖尿病的同时，就要考虑糖尿病肾病的预防。积极控制血糖，定期检查尿白蛋白排泄率，控制血压，减少尿蛋白的排泄。1.控制血糖 糖尿病肾病的发生受多种因素影响，其中高血糖是极其重要的因素。血糖升高和糖尿病肾病之间的关系不言而喻，实验和临床研究证实良好的血糖控制可明显减少糖尿病肾病的发生因此，控制血糖至关重要大量临床和动物实验证明，在糖尿病出现肾肥大和高滤过状态后，及时控制血糖，纠正代谢紊乱后，肾肥大和高滤过状态可以得到部分恢复糖尿病肾病早期肾小球滤过率的增高和糖化血红蛋白的升高是一致的。因此，控制血糖是治疗糖尿病肾病的基础治疗。治疗应采取糖尿病教育、饮食疗法适当运动，药物治疗和血糖监测等多种手段尽可能地使血糖控制接近正常。如争取使糖基化血红蛋白<7%，空腹血糖<，饭后2h血糖<，同时注意尽量避免低血糖的发生。其中主要措施包括饮食治疗和药物治疗。（1）糖尿病肾病的饮食治疗：糖尿病肾病的饮食治疗有其特殊性，总热量的摄入要根据患者身高、体重及活动量来决定。在营养的构成中，须特别注意蛋白质的摄入。糖尿病肾病时，肾小球处在高滤过状态，过高的蛋白饮食会使这种高滤过状态持续，加重肾小球血流动力学的改变。因此，目前主张在糖尿病肾病早期即对蛋白的摄入量加以限制。希望借此减轻肾小球滤过负荷。一般（kg?d）的蛋白量较为适宜。对已进入临床期，有水肿、蛋白尿、肾功能损害的患者则须根据内生肌酐清除率来安排蛋白质的摄入量。患者摄入的蛋白质必须是优质蛋白质，即必须氨基酸含量高的动物蛋白质为主。（2）糖尿病肾病口服降糖药物的选择应考虑其代谢途径：格列本脲（优降糖）、格列齐特（达美康）的活性代谢产物主要由肾脏排出。肾功能损害时，易导致低血糖，不宜使用。格列喹酮（糖适平）主要在肝脏代谢，只有大致5%由肾脏排出肾功能不全时，使用较为安全，且使用的剂量范围大可作为糖尿病肾病患者的首选药物。格列吡嗪（美吡达）的部分代谢产物由肾脏排出，但活性弱，不易引起低血糖反应较为安全双胍类口服降糖药物对已有蛋白尿的临床期糖尿病肾病不宜使用，因为其是以原形从尿中排出，易造成乳酸堆积而致乳酸酸中毒。对于用饮食和口服降糖药控制不良的糖尿病肾病患者，应尽早使用胰岛素，以推迟、延缓糖尿病肾病的发生发展需要强调的是，对肾功能损害明显的患者，要考虑到血中胰岛素半衰期的延长，其次是患者食欲减退进食减少，这些都需要对胰岛素的用量进行精细的调整，经常监测血糖，避免低血糖的发生。还应注意改善胰岛素抵抗，降低高胰岛素血症。糖尿病患者常因存在胰岛素抵抗和不适当治疗而致高胰岛素血症，持久的高胰岛素血症可刺激动脉壁平滑肌和内皮细胞增生；增加肝脏低密度脂蛋白产生，促进动脉壁脂质沉着；损害机体内源性纤溶系统如刺激内皮细胞产生纤维蛋白溶酶原抑制因子，促进血栓形成；长期高胰岛素血症可使血压升高和体重增加可加速动脉硬化的发生和进展降低高胰岛素血症除适当使用口服降糖药外，补充微量元素如矾和铬也可增加胰岛素的敏感性。近年发现新药罗格列酮为噻嗪烷二酮类降糖药物。其降糖作用包括降低血浆葡萄糖和胰岛素水平，改善糖耐量；降低血浆三酰甘油和游离脂肪酸水平；降低肝糖原异生作用并刺激脂肪组织和骨骼肌对葡萄糖的摄取是目前改善胰岛素抵抗较好的药物。此外，根据近年研究结果糖尿病非酶糖基化终末产物（AGE）在糖尿病肾病发生发展中有重要作用，使用AGE抑制剂治疗糖尿病肾病。①氨基胍：是一种AGE抑制剂，它在高糖条件下也可有效地防止AGE生成或抑制AGE的活性。氨基胍通过与葡萄糖竞争和大分子蛋白质的结合，选择性抑制蛋白质非酶糖基化早期产物的形成。据研究，氨基胍还可防止NO激活，调整糖尿病早期的血管功能失调。②醛糖还原酶抑制（spirohydantoin）：临床观察结果对防止糖尿病视网膜病变、外周神经病变和肾病疗效轻微，且起效缓慢。因使用时间尚短使用也不广泛有待作出客观评价。2.控制高血压 高血压是肾脏病人肾功能损害发生、发展的主要因素，而且是可控制因素。对糖尿病肾病也是如此高血压在糖尿病肾病的发展过程起相当重要的作用，因此控制高血压，是延缓糖尿病肾病发展的关键。控制高血压首先要限制患者对钠盐的摄入，同时禁烟、戒酒，减轻体重，适当的运动，这是治疗的基础。现一般认为，糖尿病肾病患者的血压应控制在以下。有关资料显示血压从降到时，尿蛋白排出明显减少肾小球滤过率下降速度从每月1ml/min降到每月，糖尿病肾病患者的生存期也明显延长，降压治疗前l0年累计死亡率为50%～70%，治疗后18%。临床研究证实有效的降血压治疗，可明显预防或延缓糖尿病多种慢性病的发生和发展。研究显示积极降压治疗，能延缓临床糖尿病肾病的进展速度尤其在血压开始上升还未达到临床高血压时更明显降压治疗应达到降低平均动脉压，恢复血压昼夜节律和降低肾小球内压。降压药物的选择，目前以血管紧张素转换酶抑制剂为首选，它可减少尿蛋白的排出减缓肾功能下降的速度其机制是：（1）降低肾小球毛细血管压力，从而纠正高滤过状态也减少了蛋白尿近来还认为ACEI可以直接改善肾小球毛细血管的选择性滤过作用。（2）抑制细胞生长因子如转化生长因子β等的活性，并可增加骨骼肌胰岛素的敏感性而改善对血糖的控制。（3）降低系膜细胞对大分子物质的吞噬作用从而减少了因蛋白尿导致的系膜细胞增生和小管间质的纤维化。（4）促进基质金属蛋白酶降解，使已形成的细胞基质部分得以降解。ACEI的作用不仅用于降压，而且不伴高血压的糖尿病肾病患者也宜应用，且服药方便，其主要副作用是咳嗽。目前，流行使用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）的长效制剂。临床常用的该类药物主要有：卡托普利（开博通）、依那普利（悦宁定）、培哚普利（雅施达）贝那普利（洛丁新）福辛普利（蒙诺）等。值得关注的是ACEI对肾功能下降的病人有引起高血钾的作用。血管紧张素受体拮抗药在糖尿病肾病中也渐为人们使用，目前常用的血管紧张素Ⅰ型受体（ATⅠ）阻滞药，因为对激肽无影响，所以无咳嗽等不良反应；同时ATⅠ受体阻断后较高的血管紧张素可以刺激血管紧张素Ⅱ受体（ATⅡ），后者可以有抗增生作用因此较ACEI更好。但是也有一些研究证明ACEI的肾脏保护作用是通过缓激肽作用而致，因此尚不能下定论。氯沙坦是ATⅠ类新药中的第1种根据4000多例病人的资料氯沙坦在剂量为50～100mg/d时是一种有效的抗高血压药而且耐受良好。钙通道拮抗药可降低平均动脉压，可以缓解心绞痛，降低细胞内钙有利改善胰岛素抵抗。为治疗糖尿病肾病高血压推崇的另一类药物。但一般L型钙通道阻滞药对肾脏保护作用效果不如ACEI明确。晚近T型钙通道阻滞药可以降低蛋白质，有较好的应用前景。常用药物有α受体阻滞药哌唑嗪、乌拉地尔（压宁定）对糖和脂肪代谢均无不利影响，且降压效果好。乌拉地尔（压宁定）降压效果优于哌唑嗪，该药可静脉注射治疗重症高血压。此类药物有直立性低血压不良反应，应用时应加注意。吲达帕胺（钠催离）可增加尿钠排泄，不影响糖代谢和脂肪代谢，具有降压和利尿双重作用，与ACEI有协同作用。3.透析和肾移植 透析和肾移植是出现肾功能衰竭后的治疗必选措施。糖尿病肾病患者多合并有全身动脉硬化，血管壁僵硬血管通路较难建立，而且维持时间短。腹膜透析对糖尿病肾病患者是较为理想的选择，可采用不卧床持续腹膜透析在操作方面，无须建立血管通路。但总的来说无论血透、腹透，糖尿病肾病患者维持透析的生存率不如非糖尿病肾病患者，其主要原因是糖尿病肾病合并心血管疾病明显增多。当肾功能更恶化时，一些严重的并发症如心包炎、结肠炎、出血倾向和神经系统病变等，极大地缩短了生存期。（1）透析治疗：糖尿病肾病透析治疗，开始的时机很重要首先是宜早不宜迟 当内生肌酐清除率min或血肌酐>530～7lOμmol/L（7mg/dl）时可作为透析治疗的指标。（2）腹膜透析疗法：腹膜透析是糖尿病肾病终末期的主要疗法之一。因腹膜透析有以下优点：①可以避免循环负荷过度，减轻心脏负荷。②能清除中分子量毒素，有效地控制尿毒症症状对贫血、神经病变和骨病改善优于血透。③由于胰岛素可从腹膜吸收将胰岛素（按每4g葡萄糖加1U胰岛素）直接加入腹透液中可以控制高血糖。④提高腹透液渗透压可纠正血容量过多，有效控制血压。⑤不需全身肝素化，可避免视网膜出血而影响视力。腹膜透析的缺点主要是易致腹膜炎，糖尿病免疫力低下易发生出口感染或隧道口感染长期腹透糖负荷过多致患者肥胖出现高脂血症如腹透液丢失蛋白质和氨基酸过多可导致营养不良。长期腹透失效常由于腹膜硬化所致。（3）血液透析疗法：血液透析较腹膜透析清除毒素，控制血糖和调正电解质等较快。文献报道糖尿病患者由于严重供血不足导致肢体坏疽，需要截肢者血透较腹透少。但血透有以下缺点：①糖尿病患者动脉硬化多见，作内瘘的血管经路有困难。②糖尿病常并发冠心病以及心肌代谢紊乱所致心肌病变使患者心血管系统稳定性差，故血透中易发生低血压。此时如由于自主神经功能失调更易发生。③糖尿病尿毒症由于摄入少，又因肾功能衰竭胰岛素半衰期长而作用增强，故血透后可发生低血糖。④糖尿病肾病无尿或少尿者作持续性血液透析，较其他肾病患者易于发生高钾血症，特别在使用ACEI的患者。（4）肾移植：是治疗糖尿病肾病尿毒症最好的办法优于透析治疗。目前，活体移植生存率与非糖尿病患者相近。糖尿病肾移植死亡的主要原因是心、脑血管并发症和感染等。另出现输尿管坏死膀胱漏尿和神经性膀胱较非糖尿病肾病为多因此，为提高糖尿病肾移植的生存率及生存质量，强调术前的血糖控制心血管并发症的治疗并尽可能及早透析。虽然透析和肾移植对晚期糖尿病肾病的治疗有效，但治疗费用很大，供肾来源困难。因此，对糖尿病肾病的根本治疗在于早期控制延缓发展，这需要引起临床工作者的高度重视。目前临床观察单纯肾移植并不能防止DN的复发，如血糖控制不佳可能又出现肾小球的硬化再度导致尿毒症。此外，其他糖尿病合并症也不能随肾移植而改善。胰-肾联合移植由于许多技术问题的解决，现已是常用且成熟的治疗方法与单独肾移植相比，病人的存活率已明显提高据对一组31例IDDM患者接受胰-肾联合移植23个月的随访：结果显示所有患者糖化血红蛋白水平，肌酐水平均恢复正常，其他合并症也改善，生活质量明显优于单独肾移植者。目前世界上1年的移植病人数在1000左右。1年存活率在94%，肾存活在91%，胰存活67%，3年生存率为89%，肾存活69%胰存活64%。肾或胰-肾联合移植是糖尿病人ESRD时最佳选择但与非糖尿病相比，其生存率移植物的存活率，肾功能的维持等均低。近年来，随着免疫抑制剂的不断开发和进展，如环孢素、霉酚酸酯（骁悉）等，接受肾移植的糖尿病患者越来越多，移植效果也有明显进步。此类病人接受肾移植的高危因素包括：已存在的大血管病变，左室肥大，高血压等。目前认为在行移植前需纠正已存在的心血管问题国外有些中心对所有糖尿病人需行肾移植者行冠脉造影，如存在冠心病，先予以搭桥或血管介入等方法予以纠正。

糖尿病不可怕，可怕的就是它的诸多并发症。糖尿病肾病是严重的并发症之一，如果已经发生，第一点是还是要严格控制血糖。其次饮食方面多吃高蛋白食物。如果肌酐突出升高，即使就诊。