幸福的考拉721
海洋生物来源药物先导化合物的研究进展【摘要】 海洋生物中活性物质丰富，本篇文章对国内外近3年来从海洋生物中分离提取到的萜类化合物以及糖苷类化合物进行了归纳，并对其研究趋势进行了展望。这些新发现的萜类化合物广泛分布于海藻、珊瑚、海绵以及一些海洋真菌等海洋生物中，主要以单萜、倍半萜、二萜、三萜结构型式存在；而糖苷类化合物在海藻、海绵、海参、海星等海洋生物中发现大部分以糖苷脂、甾体糖苷、萜类糖苷型式存在。【关键词】 海洋生物 萜类化合物 糖苷类 生物活性【Abstract】 Marine organism show some important biological activities. This paper reviews terpenoids and glycosides from marine organism at home and abroad since 2005, and provides scientific evidence for reasonable exploitation and application. Terpenoids are mainly occurred on marine algae, coral, sponge and some fungi by monoterpene, sesquiterpene, diterpene and triterpene. And glycosides with structures of lipid, steroid and terpenoid are distributed to marine algae, sponge, sea cucumber and starfish.【Key words】 Marine organism; terpenoid; glycoside; bioactivity海洋是生命之源，由于海洋环境的特殊性，具有高压、低营养、低温（特别是深海）、无光照以及局部高温、高盐等生命极限环境，海洋生物适应了海洋独特的生活环境，必然造就了海洋生物具有独特的代谢途径和遗传背景，必定也会有新的、在许多陆地生物中未曾发现过的新结构类型和特殊生物活性的化合物。萜类物质是一类天然的烃类物质，其分子中具有异戊二烯(C5H8)的基本单位。故凡由异戊二烯衍生的化合物，其分子式符合(C5H8)n通式的均称萜类化合物(terpenoids)或异戊二烯类化合物（isopenoids）。但有些情况下，在分子合成过程中由于正碳离子引起的甲基迁移或碳架重排以及烷基化、降解等原因，分子的某一片断会不完全遵照异戊二烯规律产生出一些变形碳架，它们仍属于萜类化合物。海洋生物中萜类化合物主要以单萜、倍半萜、二萜、二倍半萜为主，三萜和四萜种类和数量都较少，且大部分以糖苷形式存在。萜类化合物是海洋生物活性物质的重要组成部分，广泛分布于海藻、珊瑚、海绵、软体动物等海洋生物中，具有细胞毒性、抗肿瘤活性、杀菌止痛等活性作用。糖苷的分类有多种方法，按照在生物体内是原生的还是次生的可将其分为原生糖苷和次生糖苷（从原生糖苷中脱掉一个以上的苷称为次生苷或次级苷）；按照糖苷中含有的单糖基的个数可将糖苷分为单糖苷、双糖苷、三糖苷等；按照糖苷的某些特殊化学性质或生理活性可将糖苷分为皂苷、强心苷等；按照苷元化学结构类型可分为黄酮糖苷、蒽醌糖苷、生物碱糖苷、三萜糖苷等，海洋类的糖苷大部分是按照此特点分类的，主要包括鞘脂类糖苷、甾体糖苷、萜类糖苷和大环内酯糖苷等，在很多海洋生物如海藻、珊瑚、海参、海绵等中均发现有糖苷类化合物存在。已有的研究表明海洋糖苷类成分大都具有抗肿瘤、抗病毒、抗炎、抗菌、增强免疫力等生物活性。抗白血病和艾氏癌药物阿糖胞苷Ara-C(D-arabinosyl cytosine) 1、抗病毒药物的Ara - A 2以及Ara-C的N4-C16-19饱和脂肪酰基化衍生物3是海洋糖苷类药物成功开发的典范〔1〕。本篇文章对国内外自2005年来从海洋生物中分离提取到的萜类化合物以及糖苷类化合物进行了总结。1 萜类化合物 单萜 2005年M. G. Knott等人〔2〕对从红藻Plocamium corallorhiza中分离得到的三种多卤代单萜化合物plocoralides A-C（1～3）〔3，4〕进行了活性研究，发现化合物Plocaralides B（2）， C（3）对食管癌细胞WHCOI具有中等强度的细胞毒作用，这些化合物具有卤素取代基。 倍半萜 从海泥来源的真菌Emericella variecolor GF10的发酵液中分离得到两个新型的倍半萜化合物6-epi-ophiobolin G（4）和6-epi-ophiobolin N（5），化合物在1～3μM浓度时能使神经癌细胞Neuro 2A凋亡，同时伴随细胞萎缩和染色体聚集〔5〕。这一类ophiobolins是天然的三环或四环的倍半萜化合物，对线虫、真菌、细菌以及肿瘤细胞有着普遍的抑制活性。Willam Fenical等人从海洋沉积物分离得到一株放线菌CNH-099，在该菌的代谢产物中分离到具有细胞毒作用的新颖的 marinonc 衍生物 neomarinone（6）、isomarinone（7）、hydroxydebromomarinone（8）和methoxydeuromomarinonc（9），它们均是倍半萜萘醌类抗生素。Neomarinone（6）和marinones（7～9）对HCrll6结肠癌细胞显示中等程度的体外细胞毒作用(IC50=8μg/ml)，而且，neomarinone(6)对NCI-s60癌细胞也具有中等程度细胞毒作用（IC50=10μg/ml）〔6〕。化合物花侧柏烯倍半萜（10～12）从希腊北爱情海希俄斯岛采集的红藻 L. microcladia中分离得到〔7〕。红藻 L. microcladia 经有机溶剂CH2Cl2/MeOH (3:1)提取，以Cyclohexane/EtOAc（9:1）为洗脱液进行硅胶柱层析，最后经HPLC纯化得到化合物（10-12）。该试验并对化合物活性进行了研究，发现三种化合物均对肺癌细胞NSCLC-N6 和 A-549有抑制作用，化合物（10）：IC50= μM (NSCLC-N6)和 μM (A-549)，化合物（11）：IC50 = μM (NSCLC-N6) 和 μM (A-549) ，化合物（12）：IC50= μM (NSCLC-N6)和 μM (A-549)。后两个化合物对肺癌细胞毒活性作用明显高于第一个化合物，推测可能由于后两个化合物结构中酚羟基以及五环内双键的存在提高了化合物活性，而化合物中溴原子的存在并没有对其活性构成影响。从中国南京采集的红藻L. okamurai也分离出四种衍生的花侧柏烯倍半萜化合物，分别是Laureperoxide （13）, 10-bromoisoaplysin （14）, isodebromolaurinterol （15）和10-hydroxyisolaurene （16）〔8〕。5种snyderane倍半萜（17～21）化合物从红藻L. luzonensis中分离得到〔9〕。从一个软海绵种属Halichondria sp中分离得到四种具有抗微生物活性的含氮桉烷倍半萜化合物halichonadins A-D（22～25）〔10〕。该海绵采集于日本冲绳运天港， kg样品溶于4L MeOH，所得的115g MeOH提取物分别用1200ml EtOAc和400MlH2O萃取， EtOAc萃取物经硅胶柱层析后，洗脱液为MeOH/CHCl3（95:5）和石油醚/乙醚（9:1），得到化合物halichonadins A-D（22～25）和已知化合物acanthenes B、C。活性检测实验显示：化合物halichonadins A-D均具有抗细菌活性，同时halichonadins B和C也具有抗真菌活性，化合物halichonadins C对新型隐球菌（Cryptococcus neoformans）的半致死浓度（IC50）达到μg/ml。三个部分环化的倍半萜（26～28）化合物具有抑制磷酸酶Cdc25B活性，从海绵Thorectandra sp.中分离得到〔11〕。冷冻的海绵样品经4℃去离子水浸泡冷冻干燥后得到的干涸物， 随后用MeOH/CH2Cl2（1:1）和MeOH/H2O（9:1）的有机溶剂提取获得粗提物。采用活性追踪的方式，对粗提物（IC50=8μg/ml）进一步分离，将其溶于100mlMeOH/H2O（9:1）有机溶剂中，得到的粗提物加入300ml正己烷，获得水相部分溶于MeOH/H2O（7:3）的溶剂中，再用300ml CH2Cl2提取得到的部分经活性测定显示对磷酸酯酶抑制活性最强（IC50=6μg/ml），之后采用反相C-18柱HPLC分离，得到部分环化的倍半萜化合物（26）16-oxo-luffariellolide（12mg, tR=18min），化合物（27） 16-hydroxy-luffariellolide ( mg, tR=19min)以及化合物（28） luffariellolide (, tR=38min)。五种属于倍半萜类的化合物hyrtiosins A-E （29～33），从中国海南两个不同地方的海绵Hyrtios erecta种属中分离得到〔12〕。氧化的倍半萜化合物gibberodione（34）, peroxygibberol（35） 和 sinugibberodiol（36）从台湾软珊瑚Sinularia gibberosa分离得到〔13〕，化合物（35）具有较温和的细胞毒性〔14〕。从珊瑚Eunicea sp.中提取的七种倍半萜代谢产物（37～43）〔15〕，含有榄烷，桉烷和吉玛烷骨架结构，研究显示对Eunicea 种属的疟原虫具有轻度的抑制作用。 二萜 以前很少有从绿藻中分离得到萜类化合物的报道，但是与2004年相比，提取的代谢产物数量有所增加〔16〕。从澳大利亚塔斯马尼亚采集的绿藻Caulerpa brownii中分离出许多新型二萜类化合物，其中化合物（44～48）在没有分支的绿藻中提取得到〔17〕，而类酯萜化合物（49）是从分支的绿藻中获得，该研究同时显示提取的类酯萜化合物对细胞、鱼类、微生物均有不同程度的毒性作用〔18〕。日本Koyama K等人从褐藻Ishige okamurae来源的未知海洋真菌(MPUC 046)中分离到一种新型的二萜类化合物phomactin H（50）〔19〕。真菌(MPUC 046)经含150g小麦的400ml海水25℃发酵培养31天后，采用CHCl3溶剂提取、硅胶层析及HPLC纯化得到phomactin H。该化合物同已发现的phomactin A-G化合物一样，均属于血小板活化因子（PAF）拮抗剂，能抑制PAF诱导的血小板凝聚，同时推测此活性与化合物的某个特定骨架结构有关。从法国南部大西洋海滨采集的褐藻Bifurcaria bifurcata中分离得到（51～55）五种新型的极性非环状二萜类化合物〔20〕。该褐藻经CHCl3/MeOH（1:1）提取，硅胶层析（洗脱液为不同比例的Hexane，EtOAc，MeOH），经反相C-18柱HPLC纯化获得十二种化合物，其中五种为新型二萜类化合物。化合物（51～53）在Hexane: EtOAc（2:3）洗脱液中发现，而化合物（54）和（55）则从Hexane: EtOAc（1:4）洗脱液中获得。6种新型的Dactylomelane二萜类化合物 (56～61)从西班牙特纳里夫南部家那利群岛采集的红藻Laurencia中分离得到〔21〕，其结构具有C-6到C-11环化的单环碳新型结构。采集的红藻经CH2Cl2/MeOH(1:1)有机溶剂提取后，用洗脱液Hexane/CHCl3/MeOH(2:1:1)进行Sephadex LH-20反相色谱分离，结合TLC点样筛选的部分用洗脱液EtOAc/hexane（1:4）进行硅胶柱层析，最后采用硅胶柱进行HPLC纯化得到六种新型的单环碳二萜类化合物Dactylomelans。从红藻L. luzonensis中也分离得到二萜类化合物luzodiol (62)〔9〕。一个溴代二萜类化合物 (63)从日本其他红藻Laurencia物种中分离得到 〔22〕。Xenicane二萜类化合物(64～71)从台湾珊瑚Xenia blumi分离出来，而化合物xeniolactones A-C (72～74)则是从台湾Xenia florida中分离出来的〔23〕。化合物 (64～67), (69), (70) 和 (72)具有轻微的细胞毒性作用。非Xenicane代谢产物xenibellal (75)对Xenia umbellata也具有轻微的细胞毒性作用〔24〕。化合物Confertdiate (76)是一个四环的二萜类物质，从中国珊瑚Sinularia conferta中分离得到〔25〕。从史密森尼博物院癌症研究所收集的海葵中分离得到的二萜类化合物actiniarins A-C (77～79)能适度抑制人cdc25B磷酸酶重组〔26〕。 Periconicins A,B (80～81)〔27〕是从内生红树林真菌Periconia sp.分离得到的二萜类的新化合物，能抑制不同微生物的生长活性，诸如bacillus subtilis ATCC 6633, Staphylococcus aureus ATCC 6358p, Staphylococcus epidermis ATCC 12228等等。南海真菌2492#是从采自香港红树林植物Phiagmites austrah样品中分离得到的，从2492#菌株的发酵液中分离得到的两种二萜类化合物 (82～83)有很好的生理活性〔28〕，如抗肿瘤、降压、调整心率失常，同时降压调整心率失常的作用在相同的条件下优于临床现用的阳性对照物。从中国红树林植物Bruguiera gymnorrhiza分离出二萜类化合物 (84～86)，化合物(86)对小鼠成纤维细胞具有适当的细胞毒活性〔29〕。也从中国红树林另一物种Bruguiera sexangula var. rhynchopetala分离出三种二萜类化合物 (87～89) 〔30〕。与之结构相似的二萜类化合物 (90～93)从中国Bruguiera gymnorrhiza中分离得到，其中化合物 (92)和 (93)有轻微的细胞毒活性〔31〕。 二倍半萜 Willam Fenical研究小组从曲霉属Aspergillus海洋真菌（菌株编号CNM-713）分离到一个新的二倍半萜化合物aspergilloxide (94)，该化合物为含有25个碳原子的新骨架，对人的结肠癌细胞HCT-116有微弱的细胞毒活性〔32〕。在此之前，Willam Fenical等人从巴哈马的红树林中的漂浮木中也分离到一株真菌Fusarium heterosporum CNC-477， 并从中分离得到一系列多羟基二倍半萜类化合物neomangicols A-C（95～97）〔33〕和mangicols A-G (98～104)〔6〕，它们的结构如下图所示。Neomangicols的骨架为25个碳的二倍半萜，是首次从天然物中分离得到。药理实验显示化合物 (96)具有和庆大霉素大致相当的对革兰阳性细菌的抑制能力，化合物 (98)和 (99)对MPA(phorbol myristate acetate)诱导的鼠类耳朵水肿有抗炎症活性。 三萜 从海洋生物中提取得到的三萜类化合物主要以三萜皂苷、三萜烯类、三萜糖苷等形式存在。四环三萜皂苷类化合物nobilisidenol (105) 和 (106)是从中国黑乳海参Holothuria nobilis分离得到的〔34〕。采集于福建东山的黑乳海参洗净切碎后用85%的EtOH冷浸提取，得到的流浸膏均匀分散于水中，依次用石油醚、二氯甲烷、n-BuOH萃取，研究发现n-BuOH提取物经大孔吸附树脂、正相硅胶层析、反相C-18硅胶柱层析以及反相C-18 柱HPLC分离得到三萜皂苷类化合物nobilisidenol (105)和(106)。易杨华等同时从海参中提取到了其它的三萜糖苷类化合物以及三萜皂苷脱硫衍生物〔35，36〕。三萜烯类化合物intercedensides D-I（107-112）从中国海参Mensamaria intercedens中分离得到，具有细胞毒功能〔37〕。新西兰海参Australostichopus mollis是单硫酸酯三萜糖甙化合物mollisosides A（113）, B1（114） 和 B2（115）的来源〔38〕。具有细胞溶解作用的三萜类化合物sodwanone S (116)是从印度洋多毛岛采集的海绵Axinella weltneri中分离得到的〔39〕。三萜苷类化合物sarasinosides J-M (117-120)分离自印尼苏拉威西岛采集的海绵Melophlus sarassinorum，对B. subtilis和S. cerevisae的细菌具有抗微生物活性作用〔40〕。2 糖苷类化合物从中国海南采集的甲藻A. carterae中分离得到一种不饱和的糖基甘油酯化合物（121）〔41〕。甲藻采集于中国海南三亚，经分离筛选得到的A. carterae大规模培养后用甲苯/MeOH（1:3）的有机溶剂提取，所得干涸物分别用甲苯、1N NaCl 水溶液提取。研究发现有机相提取物经硅胶柱（洗脱液为不同比例的MeOH/CHCl3）、反相C-18硅胶柱层析（洗脱液为MeOH/H2O=9:1），最后经反相C-18柱制备型HPLC（流动相为MeOH/H2O =95:5）分离纯化得到25mg不饱和的糖基甘油酯化合物（121）。从多米尼克普次矛斯采集的绿藻Avrainvillea nigricans中可以分离出一个甘油酯avrainvilloside（122），该化合物含有6-脱氧-6-氨基糖苷部分〔42〕。两个甘油一酯化合物homaxinolin（123）和（124），磷脂酰胆碱homaxinolin（125）以及能抑制细胞生长的脂肪酸（126）是从韩国海绵Homaxinella sp.中分离得到的〔43〕。从红海采集的海绵Erylus lendenfeldi分离得到的两个甾体糖苷类化合物erylosides K（127）和L（128）能选择性的抑制酵母菌株的rad50芽体，rad50能修复协调受损的双链DNA〔44〕。海参Stichopus japonicus是五种糖苷化合物SJC-1（129），SJC-2（130）, SJC-3（131）, SJC-4（132） 和 SJC-5（133）的主要来源〔45〕。五种化合物均从弱极性CHCl3/MeOH部分分离出来，其中SJC-1（129）, SJC-2（130）, SJC-3（131）是典型的鞘甘醇或植物型鞘甘醇葡萄糖脑苷脂类化合物，含有羟基化或非羟基化的脂肪酰基结构。SJC-4（132） 和 SJC-5（133）也含有羟基化的脂肪酰基结构，但是含有独特的鞘甘醇基团，是两种新型的葡萄糖脑苷脂类化合物。Linckiacerebroside A（134）是从日本海星Linckia laevigata分离出的一种新型糖苷脂化合物〔46〕。甾体糖苷孕甾-5, 20-二烯-3β-醇-3-O-α-L-吡喃岩藻糖苷（135） 和 孕甾-5, 20-二烯-3β-醇-3-O-β-D-吡喃木糖苷（136）从中国短足软珊瑚Cladiella sp.中分离得到〔47〕。将新鲜的软珊瑚干质量 kg用乙醇在室温下浸泡 3 次, 合并提取液, 减压浓缩后得到深褐色浸膏 用30%的甲醇溶解后, 依次用石油醚、乙酸乙酯、正丁醇萃取, 石油醚提取液经减压浓缩后得棕黑色胶状物 ，将此提取物硅胶柱减压层析, 用石油醚乙酸乙酯溶剂体系梯度洗脱, 从石油醚/乙酸乙酯（20:80）洗脱液中所得的洗脱部分在反相C-18柱上进行HPLC分离, 用MeOH洗脱得到化合物60mg（135）和3mg（136），该类化合物具有抗早孕和抑制肿瘤细胞生长活性。四种甾体糖苷化合物（137-140）是从中国珊瑚Junceella juncea EtOH/CH2Cl2提取液中分离得到〔48〕。3 结语目前，从海洋生物中发现的萜类和糖苷类天然化合物的数量近几年呈现逐渐增加的趋势，有些化合物的活性确切而且活性作用强烈是很有希望的一些药物先导化合物，但是用于临床研究的化合物还相对较少，因此开发更多新的天然化合物是有必要的。其次，从海洋生物中发现的活性化合物也存在着活性较低或毒性较大等问题,可以通过对其结构进行修饰，使其活性达到最佳效果。此外，从海洋生物中提取的活性化合物含量通常较低，而且化合物在提取过程中受到提取试剂、方法等外界因素的影响，所以采用化学合成的方法进行化合物的半合成或者全合成解决化合物在提取过程中结构易变、试剂耗量大等缺点。例如从海洋真菌中发现的结构新颖，有抗菌、抗癌和神经心血管活性的物质头孢菌素C，就是从海洋真菌中分离得到的，这是一大类半合成的广为人知的抗生素，它已广泛用于临床〔49〕。所以采用合成或半合成的方法解决活性化合物作为药源的大量生产方式是通行的。我们期待着这些药物先导化合物在药物开发方面发挥重要作用。
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浅析抗生素的不良反应 摘要：帮助临床医生了解抗生素的药物不良反应，促进临床合理使用抗生素药物，保证患者用药安全、有效、合理。方法 复习文献资料，从过敏反应、毒性反应、特异性反应、二重感染、联合用药引起或加重不良反应等几个方面，综述抗生素的药物不良反应及临床危害。结果 抗生素的药物不良反应可以预防和控制，应重视患者用药过程中的临床监护。结论 抗生素的药物不良反应应引起临床医生的高度重视。 关键词：抗生素；不良反应 药物的不良反应是临床用药中的常见现象。它不仅指药物的副作用,还包括药物的毒性、特异性反应、过敏反应、继发性反应等〔1〕。抗菌药物是临床上最常用的一类用药，包括抗生素类、抗真菌类、抗结核类及具有抗菌作用的中药制剂类。其中以抗生素类在临床使用的品种和数量最多。目前临床常用抗生素品种有100多种。抗生素挽救了无数生命，但其在临床应用也引发了一些不良反应〔2〕。抗生素药物不良反应的临床危害后果是严重的。在用药后数秒钟至数小时乃至停药后相当长的一段时间内均可发生不良反应。常见的有过敏性休克、固定型药疹、荨麻疹、血管神经性水肿等过敏性反应、胃肠道反应、再生障碍性贫血等，严重的甚至会引起患者死亡〔3〕。因此，加强临床用药过程中的监督和合理使用抗生素对减少临床不良反应的发生具有特别重要的意义〔4〕。 1 过敏反应 抗生素引起的过敏反应最为常见〔5〕,主要原因是药品中可能存在的杂质以及氧化、分解、聚合、降解产物在体内的作用，或患者自身的个体差异。发生过敏反应的患者多有变态反应性疾病，少数为特异高敏体质。 过敏性休克 此类反应属Ⅰ型变态反应，所有的给药途径均可引起。如：青霉素类、氨基糖苷类、头孢菌素类等可引起此类反应，头孢菌素类与青霉素类之间还可发生交叉过敏反应。因此，在使用此类药物前一定要先做皮试。 溶血性贫血 属于Ⅱ型变态反应,其表现为各种血细胞减少。如:头孢噻吩和氯霉素可引起血小板减少，青霉素类和头孢菌素类可引起溶血性贫血。 血清病、药物热 属于Ⅲ型变态反应，症状为给药第7～14天出现荨麻疹、血管神经性水肿、关节痛伴关节周围水肿及发热、胃肠道黏膜溃疡和肠局部坏死。如:青霉素类、头孢菌素类、林可霉素和链霉素均可引起以上反应。头孢菌素类、氯霉素等抗菌药物还可引起药物热。 过敏反应 这是一类属于Ⅳ型变态反应的过敏反应。如：经常接触链霉素或青霉素，常在3～12个月内发生。 未分型的过敏反应 有皮疹（常见为荨麻疹）〔6〕、血管神经性水肿、日光性皮炎、红皮病、固定性红斑、多形性渗出性红斑、重症大疱型红斑、中毒性表皮坏死松解症，多见于青霉素类、四环素类、链霉素、林可霉素等；内脏病变，包括急慢性间质性肺炎、支气管哮喘、过敏性肝炎、弥漫性过敏性肾炎，常见于青霉素类、链霉素等。复方新诺明还可引起严重的剥脱性皮炎。 2 毒性反应 抗生素药物的毒性反应是药物对人体各器官或组织的直接损害，造成机体生理及生化机能的病理变化，通常与给药剂量及持续时间相关。 对神经系统的毒性 如：青霉素G、氨苄西林等可引起中枢神经系统毒性反应，严重者可出现癫痫样发作。青霉素和四环素可引起精神障碍。氨基糖苷类、万古霉素、多粘菌素类和四环素可引起耳和前庭神经的毒性。链霉素、多粘霉素类、氯霉素、利福平、红霉素可造成眼部的调节适应功能障碍，发生视神经炎甚至视神经萎缩。 新的大环内酯类药物克拉霉素可引起精神系统不良反应。另有报道，大环内酯类药物克拉霉素和阿奇霉素可能减少突触前乙酰胆碱释放或加强了突触后受体抑制作用，可诱导肌无力危象。 肾脏毒性 许多抗生素均可引起肾脏的损害，如：氨基糖苷类、多粘菌素类、万古霉素。氨基糖苷类的最主要不良反应是耳肾毒性。在肾功能不全患者中，第3代头孢菌素的半衰期均有不同程度延长，应引起临床医生用药时的高度重视。 肝脏毒性〔7〕 如：两性霉素B和林可霉素可引起中毒性肝炎，大剂量四环素可引起浸润性重症肝炎，大环内酯类和苯唑青霉素引起胆汁淤滞性肝炎，头孢菌素中的头孢噻吩和头孢噻啶及青霉素中的苯唑西林、羧苄西林、氨苄西林等偶可引起转氨酶升高，链霉素、四环素和两性霉素B可引起肝细胞型黄疸。 对血液系统毒性 如：氯霉素可引起再生障碍性贫血和中毒性粒细胞缺乏症，大剂量使用青霉素时偶可致凝血机制异常，第3代头孢菌素类如头孢哌酮、羟羧氧酰胺菌素等由于影响肠道菌群正常合成维生素K可引起出血反应。 免疫系统的毒性 如：两性霉素B、头孢噻吩、氯霉素、克林霉素和四环素〔6〕。对机体免疫系统和机制具有毒性作用。 胃肠道毒性 胃肠道的不良反应较常见。可引起胃肠道反应的药物如：口服四环素类、青霉素类等，其中大环内酯类、氯霉素类等药物即使注射给药，也可引起胃肠道反应。 心脏毒性 大剂量青霉素、氯霉素和链霉素可引起心脏毒性作用，两性霉素B对心肌有损害作用，林可霉素偶见致心律失常。 3 特异性反应 特异性反应是少数患者使用药物后发生与药物作用完全不同的反应。其反应与患者的遗传性酶系统的缺乏有关。氯霉素和两性霉素B进入体内后，可经红细胞膜进入红细胞，使血红蛋白转变为变性血红蛋白，对于该酶系统正常者，使用上述药物时无影响；但对于具有遗传性变性血红蛋白血症者，机体对上述药物的敏感性增强，即使使用小剂量药物，也可导致变性血红蛋白症。 4 二重感染 在正常情况下，人体表面和腔道黏膜表面有许多细菌及真菌寄生。由于它们的存在，使机体微生态系统在相互制约下保持平衡状态。当大剂量或长期使用抗菌药物后，正常寄生敏感菌被杀死，不敏感菌和耐药菌增殖成为优势菌，外来菌也可乘机侵入，当这类菌为致病菌时，即可引起二重感染。常见二重感染的临床症状有消化道感染、肠炎、肺炎、尿路感染和败血症。
遍地孔方兄
不同于传统的物理学和化学,生态学被看作是系统性的科学,所以普遍认为生态学是反还原的。下面是我为大家整理的生态学教学论文 范文 ，供大家参考。
《 园林生态学教学改革 方法 》
摘要
受过去陈旧的教学模式影响，当前的园林生态学教学中还存着很多弊端，阻碍了教学进步，急需改革。在此以环境设计专业为例，提出一些改革建议，包括教学观念和内容的更新、先进 教学方法 的应用、实践课的增加，以及师生综合素质的提升。
关键词 环境设计;教学改革;园林生态学
环境设计专业涉及城市规划、室内设计、园林建设和公共艺术设计等领域，因实用性较为突出，具有极强的实践性。而传统的教学存在很多弊端，如缺少实践锻炼、教学方法单一等，因此教学效果并不理想。随着经济不断发展，城市园林建设、室内装潢等行业备受重视，这就对环境设计教学提出了新的要求。教学方法对教学效果有着直接影响，针对以往教学方法太过单一的缺陷，应进行改革，掌握多种方法并能够灵活运用[1]。
1更新教学观念和内容
理念更新
现代 教育 非常注重学生的自主学习能力和实践操作能力，所以首先，应转变陈旧的教学观念，坚持生本理念，提高学生在课堂上的地位，突显其主体性。利用有效手段，激发学生兴趣，调动起积极主动性，转被动学习为主动学习，从而成为课堂的主人。教师作为辅助者和引导者，要敢于接受新知识，并进行新的尝试。环境设计专业经常需要人工绘图、搭配色彩、提出新创意，并熟练操作计算机等基本技能，而学生之间必然存在着差异性，需要教师了解学生兴趣和心理规律，真正地体现以生为本理念。其次，学习理论知识的主要目的是在实践中应用，环境设计专业的目的是培养出更多的实用型人才，所以要重视实践。以室内设计课程为例，需要学生掌握辨别装饰材料、熟悉施工流程的能力，若只传输知识，学生很难理解。但若是带领学生在材料市场或施工场地学习，将会取得更好效果。
内容设计
教学内容的选择和设计同样重要，首先，课程要和专业紧密结合，环境设计的范围其实很广，涉及领域较多，尤其是在基础课上，必须结合专业设计，体现出较强的专业性[2]。如在学习色彩搭配时，不妨增加光与色彩之间的关系等内容，让学生了解在今后设计时如何根据光线选择颜色;而在设计 素描 课上，应增加室内空间、家具结构等写生内容，使学生尽早适应实际生活，而不是仅仅在学习理论。其次，教学内容要根据社会需求和市场而加以调整，不可与实际相脱节。例如，环保节约是当今时代的主题，在建筑设计或者室内设计教学上上都要突出绿色生态这一特点。教学内容要具有针对性，根据岗位工作要求，形成健全的内容体系。
2积极引进新教学方法
具体的教学方法直接影响着教学效率和质量，必须予以高度重视，方法不能过于单一，而且一定要有效，能够取得进步。随着教育改革的深入，许多新方法都经受住了考验，应用越来越多，在此主要介绍以下2种方法。
项目教学法
项目教学法是把课堂教学活动视为一个完整的项目，按照规范的流程、操作要求逐步完成。通常要经过项目选择、项目实施、能力转化、能力提高几个阶段，部分高校采取此方法，结合现代化技术，获得了极大的成功。教师发挥引导作用，根据教学内容设计多个项目，然后引导学生根据自己的擅长选择合适的项目。接下来的设计、实施工作就要学生独立完成，最后展示成果，增强学生的成就感。例如，园林植物景观规划项目，植物在园林中的作用不言而喻，既是景观，又起着绿色环保的作用[3]。实际中的规划工作涉及多个部门，首先是要对项目进行策划，考虑其可行性和合理性;确定项目后，需初步规划方案，根据其用途、性质以及可能带来的各种效益综合考虑;然后对方案进行修改，直到满意后，开始施工图的设计;最后一步是对施工图进行变更。在此过程中，尽量遵循实际岗位要求，提前熟悉岗位环境，使自己的操作能力进一步提升。
实例教学法
上面已经说到，环境设计是针对的具体项目、具体工程，理论知识必然是要用到实际案例中的，而且具体案例不同，所采用的技术、方法、要求等也有差异。从另一个角度来看，部分理论知识比较抽象，不好理解，需要借助实际案例进行分析。世界上有很多经典的建筑、雕塑、室内格局，都是著名设计师的作品，有许多可借鉴之处。国内也有很多案例值得借鉴，如植物对污水具有净化作用。那么如何净化，具体如何操作，又会取得怎样的效果是教师必须考虑的问题。此时不妨以石家庄“清源节流行动”为例，通过分析洨河水污染的处理方案和具体 措施 ，使学生更深刻地理解相关理论知识。除了提供实践 经验 ，案例教学还有很多优势，比如可以反映行业最新动态、可以提高学生科学设计的意识、发挥模范作用引导学生进步等。
其他方法
目前，各高校环境设计专业教学还有很多优秀的方法，如角色扮演法，试着让学生扮演教师讲课;头脑风暴法，鼓励学生提问，培养其创新意识，集思广益，以得到更多更好的创意;实践-理论-实践法，即先通过实践让学生初步了解理论知识，并主动去 总结 探究，然后针对重点难点加以讲解，再把整个理论知识串起来，加深记忆。课堂结束后，再次应用于实践，操作技能会有很大的提升[4]。
3提高实践实训课比重
为了使学生把理论知识转化为自身技能，并用于解决实际问题，必须增加实践实训课的比重，争取每一个学生都能有足够的实践机会。就环境设计专业而言，创意无比关键，所以实践课程要以培养学生的创新意识和创造力为主。加大投资，建立起专业的实训室，除了实训中常用的画板、画笔等基础物，还要注重氛围的营造和整体结构的设计，包括选材、形状和风格等，都要结合专业课程和企业需求考虑，尽量保持一致。除了动手操作区域，实训室内还应有材料存储区、教学示范区、作品展示区、现代化信息技术区等。当确定一个项目后，搜集材料、独立思考、动手操作、作品展示、最终评价等工作最好都能在实训室内完成，一来可充分利用资源，二来能够提高学生的工作效率。部分学生 想象力 很丰富，经常能想出很新颖的创意，但缺乏平台展示。所以，学校要经常办一些实践活动，鼓励学生参加，给他们一展身手的机会。例如，举办校级技能大赛、原创作品比赛、模拟实践设计活动等，在寒暑假也可以组织学生到企业参观实习。实际教学证明，很多优秀设计师都是在此类活动中积累了大量经验，而且对市场需求更加了解，所以设计水平要高于一般的学生。
4提高师生的综合素质
教学质量的提高离不开师生的努力。教师在新的教育环境中退居幕后，其实责任更重，要真正提高环境艺术设计专业教师的业务水平，就必须大力培养双师型教师。积极鼓励专业教师参加相关的专业培训与研讨会，吸收新知识与新理念;鼓励专业教师参与社会行业的职称评定;有目的的让专业教师进入相关企业挂职锻炼，提高教师的实际工作技能与经验，确保其在未来的教学工作中能够将最新、最好、最实际的技能传授给学生;鼓励专业教师多参与实际工程项目，并以实际项目为任务，驱动教学的实际案例对学生进行教授，在亲身经历项目过程的同时，把实际工作的经验与技能同学生一起分享，达到务实教学、增加学生实践经验的目的[5]。学生亦是如此，除了深入理解环境设计专业，了解该专业的社会现状，还要养成独立思考、仔细观察、认真总结的习惯，强化自身创新意识，学习计算机等现代技术，提高自身综合能力;同时，要完善自身道德素质，以便将来能够更好地胜任岗位工作。
5结语
环境设计是理论和实践结合紧密的一个专业，在实际中有着广泛应用，包括室内设计、园林规划、建筑设计等。教学过程中，为了使学生快速吸收理论知识，提高自身技能，需对以往的教学进行科学改革。
参考文献
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《 珠子参生态学和生物学特性研究 》
摘要：
目的调查研究珠子参生态学和生物学特性。方法通过对珠子参生态环境的调查，栽培珠子参物候期及生长发育的观测，种子沙藏处理，定期对根状茎的切片观察等。结果珠子参适生于年均温12~16℃、年降水量800~1200mm、荫蔽度70%~80%的阔叶林下，土壤肥沃疏松pH5~的微酸性土壤中。珠子参的生长随着叶数目的增多，株高、根茎粗、叶面积、株冠均增大。整个植株完成一年的生长发育约需190d。种胚属高低温型。在15℃下发育最好，满胚后再转入5℃低温处理60d即裂口。裂口种子10℃培养5d就开始萌发。5月20日~8月15日为地下根茎的快速生长期，8月16日~9月30日为地下根茎的分化期。开花植株与不开花植株的根茎发育不同。结论本研究为珠子参的规范化 种植 提供了理论依据。
关键词：珠子参;生态学特性;生物学特性;叶数目
珠子参(Burk.)为五加科人参属植物，是一种较为重要的濒危药用植物[1]。其主要化学成分为皂苷类,还含有糖类、挥发油类、微量元素等多种类型化合物[2-6]。其根状茎入药为珠子参，有补肺，养阴，活络，止血、抗肿瘤、保护心脑血管系统、抗炎镇痛、提高免疫力等功能[7,8];其地上部分入药称参叶，能清热、生津、利咽，有滋补强壮之效[9]。也有人进行了珠子参的野生资源和生态环境调查及植物生长特性的研究[10-12]。近年来由于过度采挖，野生资源日渐枯竭，满足不了用药的需要。为此，笔者在地处巴山区的陕西省镇坪县进行了引种栽培试验，并对其生态学和生物学特性进行了研究，旨在对其规范化栽培技术研究提供理论依据。
1材料与方法
材料
试验地设在陕西省镇坪县海拔为840m和1300m的两个地块,栽培面积分别为700m2和600m2。以野生珠子参根状茎为繁殖材料，以根状茎的节结大小进行简单分类，分畦栽植，密度25cm×20cm。搭棚遮阴，透光率30%。选用栽培两年的植株为实验材料。
方法
调查研究珠子参在陕西的野生分布及生态环境条件。
在珠子参生长期内每日用湿度计和温度计对栽培地的温湿度及10cm处地温进行测量记录。
在栽培地里，以叶的数目为类群划分的依据，各选30株，定株定点观测。用直尺和游标卡尺对植株的植物学性状进行测量。
采集8月上中旬成熟的种子，水浸泡24h后取下沉者。将种子与湿砂混合，每个处理600粒。先放25~32℃室温下10d后分别转入5、10、15、20、25℃及实验室等6种条件下培养。每10d取种子观察胚的发育情况。
观察移栽植株根茎形态变化，并定时切取根茎尖端固定;切片观察根茎发育情况。
2结果与分析
生态环境的调查
珠子参是人参属中分布较广的种，我国的甘肃、陕西、安徽、浙江、贵州、广西、四川、云南、西藏等省区均有分布。在陕西省分布于关山林区和秦巴山区各县，主产于宁陕、洋县、陇县、石泉、镇坪、平利、汉阴、南郑、宁强、佛坪等县。生于海拔1000~2200m间的林下或草丛中。
该区气候属于北亚热带、温带温热湿润气候区。年平均气温12~16℃，元月份平均气温0~℃，七月份平均气温19~28℃，日均温≥10℃，稳定持续180d，无霜期210~240d，年平均降水量800~1200mm，森林荫蔽度70%~80%,相对湿度75%~85%。本区群峰突兀，沟壑纵横，山大谷深，地势复杂，气候多异，水热资源丰富，植被覆盖率高，自然条件优越，为珠子参的生长发育提供了有利的条件。珠子参为阴生植物，对光敏感，要求荫蔽度为70%~80%，处于不同生长年限和发育阶段的植株对光照的反应有差异。
珠子参1~2枚复叶的幼苗，要求照光量小，若直光照射，则生长缓慢，植株矮化，叶片衰老，叶缘变黄变红，而搭棚遮荫后，此病理现象逐渐消失;3~5批复叶的植株可耐受一定强度的直光照射;在野生条件下荫蔽度大的林下，珠子参植株纤细，叶片薄而淡黄绿，生长发育迟缓，叶子易产生锈病等病斑，所以人工栽培珠子参时一定要搭荫棚，让透光率达20%~30%。珠子参喜冬暖夏凉，四季温度变化较小的气候。
出苗期到营养生长快速期气温在℃，10cm处地温在℃之间，此时地下根茎处于休眠期;从开花期到枯萎期气温在℃，10cm处地温15~℃之间，地下根茎进入生长分化期;当气温降至℃以下，10cm处地温低于℃时，地上部分枯萎，地下根茎也进入休眠期。
降水不仅为珠子参的生长提供水分，而且也能调节温湿度，对其生长发育有着重要作用。陕西省镇坪县年平均降水量为1015mm，年平均自由水面蒸发量为，自然植被蒸发量，降水量大于蒸发量，所以气候呈现湿润多雨的特点。满足了珠子参的生长要求，但夏季多暴雨，并有短暂的大风，秋雨连绵，对珠子参的生长发育造成一定的影响，如暴雨冲刷地面土壤，使根状茎裸露，打落了未成熟的果实，打破叶片，折断或冲走植株，特别是6~9月气温较高，若 雨水 较多，湿度过大，可造成植株生病，根茎腐烂等现象。
珠子参适宜生长在山区林下，土壤为山地棕壤或黄棕壤。土层较厚，腐殖质丰富，含水量高，质地疏松，透水透气性良好，pH5~的微酸性土壤中。如果土壤粘性过大，易使植株发病，土壤中石块较多时，则架空植株，影响生长，甚至造成死亡。不同海拔高度、坡向、坡度等地貌条件所造成的小气候，对珠子参的栽培、生长发育、田间管理，质量和产量都有影响。珠子参在秦岭分布在海拔1000~2200m间，而在大巴山的分布下限为1200m。随着海拔的升高，由于气候各因子的综合作用的结果，使高海拔处的珠子参生长发育明显的推迟。珠子参的生长坡度不定，一般在10°~45°之间;坡向一般为阴坡或半阴坡，在林缘或谷底也有生长。人工栽培应选坡度在15°左右，坡向阴坡或半阴坡的山地、林下，过陡则操作不便，水土流失严重，过缓则积水泡根。珠子参植物群落复杂，乔、灌、草种类丰富，荫蔽度70~80%。
产区调查表明主要伴生的木本植物有：毛叶五加、红茴香、蜀五加、米面翁、火棘、铁扫帚、含笑、常春藤、短枝六道木、尖叶绣线菊、漆树、茅栗、栓皮栎、辽东栎、白桦、川鄂小檗、蔷薇、盐肤木、荚蒾、忍冬、华桔竹、马桑等。主要伴生的草本植物有：吉祥草、羊齿天门冬、大花糙苏、重楼、鬼灯擎、白酒草、粗齿天南星、玉竹、开口箭、陕西鳞毛蕨、贯众、宁陕耳蕨、珍珠菜、腺药珍珠菜、缬草、山酢酱草、三肋虾脊兰、窝儿七、八角莲、红三七、黄水枝、大叶金腰子、城口唐松草、细辛、对叶细辛、红毛七、汉中防己、铁筷子、大花绣球藤、鱼腥草等。地被植物为茂密的苔类和藓类植物。从野外调查可以看出，在不同的分布区、海拔高度，珠子参的伴生植物有一定的差别，攀缘的藤本植物占有一定的优势。
生长发育特性
珠子参为多年生宿根直立草本，高5~68cm。掌状复叶轮生于茎顶。小叶片阔椭圆形、椭圆形、长椭圆形或披针形。笔者对大量栽培的珠子参的形态观察表明：珠子参的叶形变异颇大，同一植株上叶的形状、数目也有差异;根状茎变化多样，有的根茎前端呈竹鞭状，后面又呈串珠状。
珠子参的生长发育与叶数目有一定关系。随着叶数目的增多，株高、根茎粗、叶面积、株冠均增大。除未见一批叶植株开花外，其余均开花结实，但开花结实率随叶数目的增多而相应提高，地下根茎则变得粗短。栽培珠子参的物候变化：在日均温低于10℃时越冬芽已开始萌动，随着温度的升高，芽的活动加速。
当日均温超过10℃，在3月25日越冬芽就露出地表。4月上旬叶片由皱至平滑，叶色由浅绿转至黄绿色;4月中旬至5月中旬为地上茎叶的快速生长期;4月下旬至5月中旬花梗开始快速伸长;5月12日第一朵花开放，5月中旬至6月上旬为开花期;5月27日结出第一个果实，直至7月1日，果实逐渐发育，进入绿果期;7月2日第一个红果出现，以后逐渐红熟;8月21日始叶片枯黄脱落，茎中空倒伏，开始调萎，到9月13日几乎全部倒苗。5月20日~8月15日为地下根茎的延伸期，8月16日~9月30日地下根茎进入分化阶段。
10月1日以后越冬芽进入缓慢的活动阶段，可视为进入休眠期。地上部分完成一年的生长约需173d，地下根茎形成分化约需133d，整个植株完成一年的生长发育约需190d。
发育生物学特性
珠子参的开花结实与叶的批数有关。一批叶均未见开花，二批叶有部分植株开花结实，但花的败育率较高，三批叶以上植株均开花，其结实率多为10%左右，一般情况下，叶批数越多，开花结实率越高。伞形花序单生于茎顶或数个聚成复伞形花序。全株的开花方式由外向内逐渐开放，约需4~7d全部开放。
每日开花时间为8~19h，盛花期12~15h。开花时，第一瓣先向外裂后，以后第2~5瓣依次向外裂开，开花后花药逐个裂开，自交异交均可孕，第3天花药枯萎，花瓣脱落，第12~14d柱头开裂变成紫红色并枯萎，进入果实发育期。开花第9天子房开始明显膨大，第12~14天为幼果快速发育期，半月后即形成绿色果实，由浅绿转至深绿，再变为紫色，不久即转为鲜红色，熟时紫红色，顶端1/3为黑色，内含种子2(1~3)粒。浆果扁球形，直径5~8mm，果肉厚2~3mm。种子肾形，乳白色，直径3~5mm，千粒重约。种子外种皮坚硬，内种皮呈薄膜状，尖端为脐孔，沿脐孔有结合缝，裂口时从结合缝处裂开，胚根由脐孔处萌发。种子为胚后熟类型，属高低温型。
刚收获的种子胚仅为一团很少分化的细胞。若将采收的种子直播，需要经过20~22个月之久才能解除休眠。因此，掌握种子休眠规律，缩短种胚后熟时间，是珠子参栽培技术研究的关键和重点之一。通过对6种不同温度条件下种胚发育情况的观测，在15℃下种胚发育最好，培养120d就有满胚者，约160d多数种子达到满胚，平均胚率为。再转入5℃低温处理60d开始裂口。将已裂口种子放10℃培养5d就开始萌发。而培养160d时，20℃有个别种子达满胚，多数种子胚为满胚的2/3,5、10、25℃及实验室等条件下胚发育较差，仅为满胚的1/5~1/6。
地下部分的生物学特性
珠子参的地下部分包含根和根状茎。根是由根状茎节上形成的不定根。根状茎横走，为5~17节组成的串珠状，每个节上多有休眠芽存在。着生地上茎叶的节上常生2~9条根，老节上生根或无。根状茎呈不规则球形或略呈纺锤形，直径5~45mm;节间直径3~5mm，长约2~10cm，最长可达40cm。茎叶倒苗后至出苗期间，根茎顶端是一个略膨大的越冬芽。越冬芽在地上茎叶着生的根节上形成。3月底至4月初芽萌发，茎叶先抽出地面并迅速生长。
5月17日地下根茎未见明显的形态变化。5月20日地下根茎先形成突起，其大小约。5月20日~8月15日为地下根茎的快速生长期，8月下旬地上茎叶开始枯萎倒苗，幼根茎直径1~5mm，长约，并在顶端又形成一个新的芽;8月16日～9月30日为地下根茎的分化期，在这段时间内地下根茎的长度变化较小，直径有所增加，且到距顶端3~5mm处节间形成层活动，使该处膨大成节，前端分化成第二年生长的地上部分的各个器官。
次年春该芽又萌发，再形成一个膨大的部分，如此下去，根茎每年伸长一节并形成一个膨大，不断伸长，同时，在膨大处具有次生生长能力，使膨大部分再增大。这样串珠状根茎便形成并不断发展。10月1日以后地下根茎进入缓慢的活动，可视为进入休眠期。地下根茎分化期，开花植株与不开花植株的根茎发育不同。后者根茎的顶端发育成芽，前者根茎的顶端发育成花芽，顶端芽的中间包着的小花序较大，由休眠的腋芽活动形成幼根茎，再继续增加根茎的节数与长度。根状茎的长度、直径与叶的数目有关，一般叶的数目越多，根茎的节间则越加短粗。开花植株的根茎较未开花植株的更短更细。
根状茎的生长与土壤肥力有关，土壤越贫瘠，根状茎就越长;地上茎叶愈小，地下根状茎就愈细愈长;处在土层3~5cm处的根茎的越冬芽比处在较深或较浅土层中的发育快;土温在15~25℃时发育较快，温度偏高或偏低，根状茎的发育就会减慢。在水肥条件较好的情况下，一个节上偶尔可形成2~3个越冬芽，第二年均可正常生长发育。在根茎受损后，同一串根茎节上可形成多个正常发育的越冬芽。若越冬芽受损，其根茎并不死亡，而继续在土壤中休眠，竖年6~9月可形成新的越冬芽。竖年植株地上部分生长叶的批数与当年形成越冬芽的大小成正比，与根茎的直径近乎成正比关系，但与根茎的长短无关。地上茎叶生长的强弱与地上茎着生的节上的须根数目有关，一般须根数目越多，地上茎生长越好;同时与移栽时间、当年的气候、土壤的肥力有关。一般秋季移栽优于春季移栽，一般在土壤肥沃的地方可适当延长珠子参的生长时间。
3结论
珠子参适生于年均温12~16℃，无霜期210~240d，年降水量800~1200mm，相对湿度75~85%，荫蔽度70~80%的阔叶林下，pH5~的微酸性肥沃疏松土壤中。栽培时应根据其生态学特性，选择较为适宜的生长发育小环境进行栽培。山地栽培中应采用遮阴搭棚的办法调节透光度。
根据其种子、根茎的生物学特性，研究解决繁殖方法问题，是栽培工作的难点和重点。种子沙藏先在15℃下培养约160d，再转入5℃低温处理60d后，取出播种出苗率可达91%以上。根状茎的节上有数个休眠芽，可采用适当的方法解除休眠，促其萌发形成新植株，该法可作为提高繁殖系数的优良繁殖方式。同时注意根茎切段不宜少于两节，并注意防腐处理，否则易发生烂根烂芽的现象。总之，进行珠子参的生态与生物学特性研究，可为其规范化栽培技术的研究提供有价值的依据，具有重要的理论意义和实用价值。
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