随机对照研究论文

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H. R. Rivers和H. N. Webber进行了第一项有记录的盲法研究，研究咖啡因的作用。在19世纪80年代，Charles Sanders Peirce和Joseph Jastrow在心理学和教育学领域引入随机实验。在20世纪早期，Jerzy Neyman和Ronald A. Fisher将随机实验引入农业研究。Fisher的实验研究和他的著作普及了随机实验。医学上首次发表的随机对照试验出现在1948年题为《Streptomycin treatment of pulmonary tuberculosis》的论文中，这篇论文描述了医学研究理事会的一项调查。这篇论文的作者之一是Austin Bradford Hill，被认为是构想出了现代 RCT理论。20世纪80年代进行的大规模 ISIS 心脏病治疗试验进一步影响了试验设计。到20世纪后期，随机对照试验被公认为医学“合理疗法”的标准方法。截至2004年，美国 Cochrane图书馆有超过15万本随机对照试验的参考资料。为了改进医学文献中对随机对照试验的报道，一个由科学家和编辑组成的国际小组在1996年、2001年和2010年发布了Consolidated Standards of Reporting Trials (CONSORT)声明，这些声明已被广泛接受。随机化是将试验受试者分配到治疗组或对照组的过程，使用机会因素来确定分配，以减少偏差。伦理尽管临床平衡原则已经被广泛应用于RCT，但随机对照试验的伦理问题具有特殊性。首先，有人认为平衡本身不足以证明随机对照试验的合理性。另一方面，“集体均势”可能与缺乏个人均势相冲突(例如，个人认为干预是有效的)。最后，Zelen 的设计已经被用于一些随机试验，在受试者提供知情同意之前随机化，这对于筛选和选择性治疗的随机试验来说可能是合乎道德的，但是对于“大多数治疗试验”来说可能是不道德的。一般来说，受试者要为参加随机对照试验提交了知情同意书，但1982年以来的研究记录表明，随机对照试验的受试者可能认为他们肯定会接受对他们个人最好的治疗; 也就是说，他们不理解研究和治疗之间的区别。需要进一步研究，以确定这种”治疗性误解”的流行程度和解决方法。RCT方法的变种也可能产生尚未被很好理解的文化效应。例如，患有晚期疾病的病人可能会加入临床试验以希望治愈，即使治疗不太可能成功的情况下也是如此。试验注册2004年， 医学杂志编辑国际委员会（ICMJE）宣布，所有在2005年7月1日之后考虑在该委员会12种杂志上发表之前，必须对试验进行注册。尽管如此，试验登记可能仍然延迟或根本不会发生。医学期刊将强制性临床试验登记作为发表的先决条件进展缓慢。分类通过研究设计通过研究设计对 RCT 进行分类。从最常见到最不常见，RCT 研究设计的主要类别是：平行试验：每个参与者被随机分配到一个组，组中的所有参与者都接受（或不接受）干预。交叉试验：随着时间的推移，每个参与者都会接受（或不接受）随机序列的干预。聚类试验：预先存在的参与者组（例如，村庄、学校）被随机选择以接受（或不接受）干预。因子试验：每个参与者被随机分配到一个接受干预或非干预特定组合的组（例如，第1组接受维生素X和维生素Y，第2组接受维生素X和安慰剂Y，第3组接受安慰剂X和维生素Y，第4组接受安慰剂X和安慰剂Y）。对2006年12月在 PubMed 收录的616例随机对照试验的分析发现，78% 为平行组试验，16% 为交叉组试验，2% 为分体组试验，2% 为聚类组试验，2% 为因子组试验。结果（效力 vs 效果）随机对照试验可分为“解释性”或“实用性”。解释性随机对照试验在高度选定的参与者和高度受控的条件下测试有效性。相比之下，实用性随机对照测验 pragmatic RCTs（pRCT）在相对未经选择的参与者和灵活的条件下，在日常实践中检验有效性，这样，实用随机对照测验可以“为实践决策提供信息”。假设（优越性 vs 非优越性 vs 等价性）随机对照试验的另一种分类是“优越性试验”、“非劣性试验”和“等效性试验”，它们在方法和报告上有所不同。大多数随机对照试验都是优势试验，其中一种干预措施被假设在统计学意义上优于另一种干预措施。一些随机对照试验是非劣效性试验，“以确定一种新的治疗方法是否比一种参考治疗方法更差。”其他随机对照试验是等效试验，其中的假设是两种干预措施彼此不可区分。随机化随机对照试验中适当随机化的优点包括：它消除了治疗分配中的偏差，特别是选择偏差和混淆。它便于调查人员、参与者和评估人员对治疗人群的身份进行遮蔽。它允许使用概率理论来表达这样一种可能性，即治疗组之间结果的任何差异仅仅表明是偶然性的。有两个过程涉及到随机化的病人接受到不同的干预。首先是选择一个随机化程序来生成一个不可预测的分配序列；这可能是以相等的概率将患者随机分配到任何一组，可能是“受限的”，也可能是“适应性的”。第二个也是更实际的问题是隐藏分配，这是指在将患者明确分配到各自的组之前，采取严格的预防措施，以确保患者的组分配不被披露。非随机的“系统”组分配方法，如在一个组和另一个组之间交替患者，可能会造成“无限的污染可能性”，并可能导致分配隐藏的破坏。然而，相对于不充分随机化，充分随机化改变结果的经验证据很难被发现。程序治疗分配是每个治疗组中患者的期望比例。一个理想的随机化程序将实现以下目标:最大化统计能力，尤其是在亚组分析中。一般来说，相等的组规模将最大化统计能力，然而，不相等的组规模对于某些分析来说可能更强大（例如，使用Dunnett程序对安慰剂与几个剂量进行多次比较），并且有时由于非分析性原因而被采用（例如，如果有更高的机会获得试验治疗，患者可能更有动力登记，或者监管机构可能要求最少数量的患者接受治疗）。最小化选择偏差。如果调查人员可以有意识或无意识地在治疗之间优先招募患者，就可能发生这种情况。一个好的随机化过程是不可预测的，因此研究人员不能根据先前的治疗分配来猜测下一个受试者的分组。当已知以前的治疗方案时（如在非盲法研究中）或可以猜到（如果一种药物有明显的副作用），选择偏倚的风险最高。最小化分配偏差（或混淆）。当影响结果的协变量在治疗组之间分布不均，并且治疗效果与协变量的效果混淆时（即“偶然偏差”），可能会出现这种情况。如果随机化程序导致与各组结果相关的协变量失衡，如果不对协变量进行调整，效果估计可能会有偏差（这可能无法测量，因此无法调整）。然而，没有一个单一的随机化程序在每种情况下都能满足这些目标，因此研究人员必须根据其优点和缺点来选择一个给定的研究程序。1.简单这是一个常用且直观的程序，类似于“反复公平抛硬币”，也被称为“完全”或“无限制”随机化，它对选择和意外偏差都是稳健的。然而，它的主要缺点是在小的随机对照试验中群体规模不平衡的可能性。因此，建议仅用于受试者超过200人时进行随机对照试验。2.限制性为了平衡较小随机对照试验中的组规模，建议采用某种形式的“限制性”随机化。随机对照试验中主要使用的限制随机化类型有:置换区组随机化或区组随机化：规定了“区组大小”和“分配比例”（一组受试者相对于另一组受试者的数量），受试者在每个区组内随机分配。例如，块大小为6，分配比例为2:1，将导致4个受试者随机分配到一个组，2个分配到另一个组。这种类型的随机化可以与“分层随机化”相结合，例如通过多中心试验中的中心，以“确保每个组中参与者特征的良好平衡。”置换块随机化的一个特殊情况是随机分配，其中整个样本被视为一个块。置换块随机化的主要缺点是，即使块大小很大且随机变化，该过程也会导致选择偏差。另一个缺点是，对置换区组随机对照试验数据的“适当”分析需要按区组分层。自适应有偏-硬币随机化方法（其中瓮随机化是最广为人知的类型）：在这些相对不常见的方法中，如果一个组的代表人数过多，被分配到该组的概率会降低，如果该组的代表人数不足，被分配到该组的概率会增加。这些方法被认为比置换块随机化受选择偏差的影响更小。3.适应性在随机对照试验中，至少使用了两种类型的“适应性”随机化程序，但频率远低于简单或限制性随机化：协变量自适应随机化，其中一种类型是最小化：被分配到一个组的概率是变化的，以便最小化“协变量不平衡”。据报道，最小化有“支持者和诋毁者”，因为只有第一个受试者的群组分配是真正随机选择的，该方法不一定能消除对未知因素的偏见。应答自适应随机化，也称为结果自适应随机化：如果组中先前患者的应答是有利的，则被分配到一个组的概率增加。虽然有人认为，当治疗有效或无效的概率在RCT过程中增加时，这种方法比其他类型的随机化更符合伦理，但伦理学家尚未详细研究这种方法。分配隐藏“分配隐藏”（定义为“保护随机化过程的程序，以便在病人进入研究之前不知道要分配的治疗”）在随机对照试验中很重要。在实践中，临床研究人员在随机对照试验中常常发现难以保持公正性。关于调查人员将密封的信封举到灯光下或者搜查办公室来决定群组分配，以便指定下一个病人的分配的故事比比皆是。这种做法引入了选择偏差和混杂因素(这两者都应该通过随机化来减少) ，可能会扭曲研究结果。一旦研究开始并在研究结束后，充分的分配隐藏应该会阻止患者和研究者发现治疗分配。与治疗相关的副作用或不良事件可能足够具体，足以向研究者或患者揭示分配情况，从而引入偏差或影响研究者收集的或受试者要求的任何主观参数。一些确保分配隐藏的标准方法包括顺序编号、不透明、密封信封（SNOSE）；顺序编号的容器；药学控制的随机化；和中心随机化。分配隐藏方法被建议纳入RCT议定书，并在RCT结果的出版物中详细报告分配隐藏方法；然而，2005年的一项研究发现，大多数随机对照试验在其方案、出版物或两者中都有不清楚的分配隐藏。另一方面，2008年的一项对146项元分析的研究得出结论，分配隐瞒不充分或不明确的随机对照试验的结果往往只有在随机对照试验的结果是主观的而不是客观的情况下才会偏向于有益的结果。样本量分配给控制组和治疗组的治疗单位（受试者或受试者组）的样本量影响 RCT 的可靠性。如果治疗的效果很小，任何一组的治疗单位的样本量都可能不足以在各自的统计检验中拒绝零假设。拒绝无效假设的失败意味着在给定的试验中，治疗对被治疗者没有统计学上的显著影响。但是随着样本量的增加，同样的RCT可能能够证明治疗的显著效果，即使这种效果很小。