血友病基因治疗研究进展论文

一项针对A型血友病的突破性基因疗法已被证明具有长期效益，它彻底改变了英国13名男性患者的生活。我们先简单介绍一下血友病。正常人的凝血过程涉及13种凝血因子，但血友病患者因X染色体连锁缺陷，导致血液中缺少某些凝血因子，引发严重的凝血障碍，不受控制地发生危及生命的自发性出血，即使是最轻微的磕碰也会让他们置身于过度出血的危险中。常见的血友病主要分为A型和B型，其中A型血友病是由F8基因突变而导致凝血因子VIII蛋白量的异常或功能异常，占所有血友病的80%～85%。70%A型血友病有阳性家族史（即遗传所致），30％由基因突变所致。通常，这些患者每周必须接受三次或以上的VIII因子药物静脉注射，以控制和预防出血。不过，约有10%～30%的患者会出现凝血因子VIII抑制物。而抑制物的出现轻则会降低凝血因子作用，重则可能导致凝血因子失活，并诱发更严重的出血事件。三年前，伦敦玛丽女王大学教授、Barts Health NHS Trust血友病中心主任约翰·帕西(John Pasi)团队启动了一项临床试验，使用一种独特的基因疗法治疗患有A型血友病的13名男性。这种疗法使用一种基因工程病毒“AAV5-hFVIII-SQ载体”，向肝脏传递遗传指令，使其生产凝血因子VIII。来自埃塞克斯郡的杰克是该试验的参与者之一。没接受基因治疗前，他每周至少需要注射三次凝血因子VIII，并在受伤时及时打针止血。由于反复出血，杰克的脚踝患上了关节炎。在他还是个孩子时，家人从来不敢带他出远门走亲戚，就怕他不小心受伤，得不到及时的救治。“不用担心出血或肿胀了，这种感觉真的很美妙。我第一次注意到这种改变是在基因治疗后的四个月，当时我在健身房运动，肘部不小心受到了严重的撞击。我很恐慌，以为情况会变得很糟，但那天晚上冰敷后，我发现一切正常。就在那一刻，我知道基因疗法开始起作用了。”2017年12月，临床研究人员首次宣布，接受单次缺失基因输注治疗的13名男性中，85%的人在一年后显示出正常或接近正常的凝血因子VIII水平。当时杰克也接受了采访，他说：“我感觉自己重生了。我的身体允许我做更多的事情。如果关节有问题的话，我连500米都走不了，而现在我每天要走2英里（约公里），这在接受基因治疗之前是不可能做到的。”2020年伊始，帕西教授在《新英格兰医学杂志》上发表的一篇新论文中证实，参与该试验的所有患者在接受基因治疗三年后仍然受益，出血率大幅下降。在此期间，这13名患者均不需要常规注射因子VIII来预防出血。研究人员公布了AAV5-hFVIII-SQ在患有严重A型血友病男性中的2年和3年安全性和有效性数据。结果显示，单次输注AAV5-hFVIII-SQ实现了持久的临床相关获益：接受4e13vg/kg或6e13vg/kg剂量治疗的所有13例受试者，出血事件年化率大幅降低，完全停止预防性输注因子VIII；其中12例受试者靶关节出血也完全消除了（靶关节消除是指连续12个月内出血进入关节的次数少于2次）。“我们2017年的论文已表明，基因治疗可以显著提高A型血友病男性患者的VIII因子水平。而新数据对于帮助科学和医学界理解这项开创性技术至关重要。这项最新的研究证实了基因治疗的安全性和长期的有益影响。”这种长期有效的治疗方案，有望让血友病患者告别终身注射治疗方案，大幅度改善成千上万患者的生活质量。目前，这项基因疗法（Valrox，BMN270）治疗重度A型血友病成人患者的上市申请已向欧盟EMA和美国FDA提交。这是首个血友病基因治疗的上市申请。EMA已受理其营销授权申请（MAA），并将于本月开始加速审批；美国FDA预计将在2月开始审批其生物制品许可申请（BLA）。期待这款开创性的基因疗法早日上市，改变更多血友病患者的命运！

甲还没有实效性的结果。乙已经有可以达到无临床症状的研究进度，但还没有三期临床。

根据BBC的消息，来自英国的医生在血友病A的治疗上取得了令人振奋的成果，有望帮助患者们摆脱这一疾病的困扰。 血友病患者天生就有遗传缺陷，这意味着他们不能产生止血所需的蛋白质。试验中的十三例患者接受了基因治疗，他们目前能够生产11种正常水平的相关蛋白质。来自埃塞克斯郡的杰克今年29岁，是接受治疗的患者之一，在采访中他表示自己就像拥有了一具全新的身体。和在英国各地分布的其他2000个血友病患者一样，杰克的身体无法制造凝血因子VIII。轻微的伤害就能导致他的严重出血。他记得小时候自己不小心碰掉了两颗门牙，而这使他流了好几天的血。对他来说没有什么是安全的，甚至走路也会导致关节出血，最终形成关节炎。 没接受治疗前杰克每周至少需要注射三次凝血因子VIII，但现在的他告诉记者：“我现在感觉自己像一个全新的人，我觉得自己就像一个润滑良好的机器人。我能做得更多，而我的身体也允许我做更多的事情。如果我的关节有问题的话，我连500米都走不了，而步行两、三、四英里对我来说不是问题——我可以很容易地做到这一点。” 这种疗法是一种基因工程病毒。这种病毒就像邮递员一样，向肝脏传递遗传指令，然后接到指令的肝脏开始生产凝血因子VIII。在第一次试验中，由于剂量比较低，所以结果并不让人满意。但当医生给13名患者注射更高剂量的该病毒后，所有患者在一年内都停止服用血友病药物，在这一年中他们体内的相关因子仍能保持正常水平。 约翰教授在在巴特和玛丽女王伦敦大学领导了该项试验，他认为：“这是一个巨大的突破，因为这项研究为患病的人们提供正常生活的能力，而以前他们必须每隔一天注射一次凝血因子VIII以防止出血。” 对第一批九名患者的分析发表在《新英格兰医学杂志》上。现在他们正在进行更大规模的试验，看看这种疗法是否能真正改变病人的生活。 血友病协会的首席执行官丽斯·卡罗尔说认为基因疗法是一种很有潜力的治疗方法。尽管英国有世界领先的治疗手段，但仍有许多人因为血友病遭受流血的痛苦，并导致他们的慢性关节损伤。 然而，她警告说，不同的人对这种治疗的看法可能有很大的差异，因为基因疗法可能会十分的昂贵。尽管如此，目前治疗血友病的常规方法——注射凝血因子VIII的费用约为每年100000英镑，与其相比基因疗法将会很大的市场。