天然药物的研究与发展论文

加快实现中药生产现代化 (2002-5-23 14:55:45) 随着我国加入世界贸易组织，中药产业的发展遇到了前所未有的机遇和挑战。一方面，中药作为国粹有着深厚的文化底蕴，是我国几千年传统医学的宝贵遗产，在人类与疾病斗争和保障健康实践中发挥了重要作用，其确切的疗效正日益受到人们的青睐，随着人们对化学药的副作用和天然药物的重新认识，世界各国对植物药的管理出现松动，使中药进入国际市场的门槛将有可能降低，面对加入WTO后更加开放的市场，拥有自主知识产权的中药将有更广阔的发展空间。另一方面，中药也将面临国外西药、植物药、日本汉方药，以及“洋中药”的挑战，面临着国内市场、中药资源和中医药人才被占领和掠夺的危险。在机遇和挑战面前，中药的发展应该立足国内，加强自身完善，同时要放眼国际，努力开拓国际市场，积极参与经济的全球化进程。 中药企业实施GMP意义重大，势在必行。实施GMP是扶正祛邪，提高中药企业整体水平的必要措施，关系到中药企业的生存和发展。 当前，加快实现中药生产现代化，加强安全监管工作，可从以下几个方面考虑： （一）通过实施GMP，在改进生产条件和采用先进技术的同时，要实行现代企业制度，切实改变内部管理运行机制，提高管理水平。应鼓励企业通过兼并、联合、重组等方式，淘汰落后，合理调整企业和产品结构，促进生产的集中度，促进规模化大企业的形成。为支持企业进行GMP改造，鼓励企业进行改制和资产重组，经国家药监局批准后集团内生产品种和剂型可以进行调整，此举可减少集团内药品生产企业产品重复生产，优化产品结构。 （二）药材的生产是中药药品研制、生产、开发和应用整个过程的源头，只有首先抓住源头，才可以从根本上解决中药的质量问题和中药标准化和现代化问题。中药标准化是中药现代化和国际化的基础和先决条件，中药标准包括药材标准化、饮片标准化和中成药标准化。其中中药材的标准化是基础，没有中药材的标准化就不可能有饮片及中成药的标准化。而中药材的标准化有赖于中药材生产的规范化。因为药材是通过一定的生产过程而形成的。国家药品监督管理局组织专家起草制定的《中药材生产质量管理规范》（GAP）日前已经发布，目前正争取尽快制定发布GAP规范以及相关的管理办法、认证程序和评定标准，对符合条件的基地进行试点认证。试点认证拟选择产地单一、具有一定生产规模、注射用处方涉及品种、不良反应较大品种的替代品种的种植基地。对通过GAP认证的药材品种，逐步核发药材批准文号。同时，要在对全国中药材的种植情况进行全面调查摸底的基础上，加强对实施GAP的宏观管理和指导，充分重视中药材原产地因素，传统理论与现代科学分析手段相结合，合理布局，拟定区域种植规划，保证中药材生产质量。自1999年7月我国第一个中药现代化科技产业（四川）基地正式挂牌启动，目前已有江苏的银杏叶基地、陕西商丘丹参基地、宁夏枸杞基地、麻黄基地、内蒙古的甘草基地、广州的化橘红基地等一大批种植优良、管理科学的中药材种植基地，为GAP颁布实施及认证打下实践基础。 （三）重视中药材饮片的炮制加工，逐步取代中药材集贸市场的传统做法。加强中药质量标准的研究和提高，运用指纹图谱等先进的科学检测手段，保证中药产品的安全可控。国家药监局已开始着手制订中药饮片的GMP认证标准，确定认证期限，通过加强对中药饮片生产企业的监控来达到提高中药饮片质量。 （四）中药前处理和提取是中药生产的重要工序，针对中药前处理、提取问题的特点和存在的问题，国家药监局将制定相关的政策规定，这也是保证中成药质量的关键环节。各中药生产企业在GMP改造过程中，应合理安排、设置中药前处理和提取车间，中药无菌制剂生产企业必须建有自己的前处理和提取车间，不得委托其它企业进行中药前处理和提取。从事中药非无菌制剂生产的企业，在企业对中药前处理和提取的终产物浸膏等建有含量测定等严格可控的质量标准基础上，经当地省、市、区药品监督管理局审批同意后，可以委托其它已取得药品GMP证书的企业进行中药前处理和提取。新建或改、扩建的中药生产企业，因环境保护等特殊要求，经当地省、市、区药品监督管理局审批同意后，可异地建立自己的中药前处理和提取车间。 （五）健全中药再评价中心，引导合理用药。 对已上市的中成药除应质量监督外，还要对其疗效进行再评价，以确定中药长期疗效的可靠性，对经临床验证对疗效不确切，甚或无效的中药及主治范围予淘汰或删除。加强中药不良反应临床研究及检测体系，进一步了解中药的毒副反应，对疗效差、毒副反应多的药物，将予取缔。 （六）进一步推行国家基本药物制度，提高中药在国家基本药物中的地位与作用。继续做好中药分类管理的品种转换工作。积极开展中药GLP、GCP认证（定）试点工作，完善强化中药不良反应信息通报制度，逐步完善中药研究、生产、流通、使用的安全监管体系。 与此同时，中药的各项标准要逐步与国际接轨，研究了解国际上对植物药的规范化要求，走绿色中药的道路。要加强与世界各国的交流，增强国际法规意识，客观宣传中药，让更多的人了解中药，接受中药，合理使用中药 近两年，不少人认为，中药现代化就是要弄清中药的有效成分，就是搞植物提取物，就是与国际接轨，就是得到美国FDA的认可，就是进入世界主流医药市场。这些提法存在着错误与误导。笔者有幸参加了国家“促进中医药出口创汇的战略与政策研究”、“中药现代化发展战略研究”等课题，对比进行了深入研究，现就中药现代化国际化的问题提出不同的看法。 一、中药现代化是要发展完善中药而非西化中药 所谓中药，系指纳入了中医药理论体系、能够按中医理论使用的药品，包括中药材、饮片和成药。青蒿素是由中药青蒿中提取出来的，但它是西药而不是中药；因为谁也没有弄清它的中药药性，它也无须辨证使用，只要是得的疟疾，谁都会用。将来弄清了其四性五味与归经，届时可以划归中药范畴，辨证使用。 西药的特点是结构清楚、药理药效明确。中药也有结构清楚者，如冰片、朱砂、生石膏，但为数甚少；即使单味中药，成分也极复杂；人参至少已被人们研究了100年，迄今其成分和作用也未真正研究清楚，但中医大夫用起来却得心应手。 如果将结构清楚、药理药效明确的Ⅰ类中药当作中药现代化的标准，假设从中药材中提取、分离、纯化出几个结构清楚的新药就是中药现代化，那么，80年前西方国家为我们培养的药学家就从中药中提取出黄连素、麻黄素等等，我国早就实现了中药现代化！西方国家100多年前就从柳树中提取出了应用至今的水杨酸，从金鸡纳树皮中提取出了治疗疟疾的奎宁，岂非西方100年前就替我们实现了中药现代化。 迄今，全世界共研究了3000种植物，摸清了其化学成分，从中筛选出59种西药，包括我国的青蒿素。这是植物化学对西药的贡献。 不要以为成分决定一切。生石膏与锻石膏相比，仅相差6个结晶水，然而药性有天壤之别。人参与人参叶都含人参皂甙，古人却不用人参叶而用人参。今天检测仪器那么先进，茶叶和酒却不能以检测成分定优劣，而必须品茶师品酒师品尝。我们不能搞唯成分论，要重在临床表现 我国西药(1992)是仿制的，入世后，难以再仿制。从中药中研制西药、或从中药中分离提取一些提取物，出口创汇，也是一件好事。出口创汇就应该两条腿走路。而且，植物药也有一定治疗作用，有些还可以开发成西药。但不知为什么，有些人总喜欢给这种做法戴上一顶中药现代化的帽子。 进入上世纪八十年代，西方人逐渐认识到西医的局限性和西药的毒副作用，且西方国家日益感到承受不了医疗费用高涨的沉重负担，才出现了回归自然、采用天然药物的潮流。但是，中药不等于西方的植物药，也并不是天然药物。 中药与植物药的主要差别如下： (1)中医药有系统而又完整的理论，有浩瀚的文献，遣方用药有规律可循；西方植物药仅凭零散的经验使用。 (2)中医药早在两三千年前就建立了一定的医事制度，是一个历史悠久的行业；西方植物药在近几十年之前从未形成过行业。 (3)中药讲究炮制，讲究药物四性五味和归经；西方植物药仅应用生药，不懂炮制后药性之改变。 (4)中药多用复方，讲究君臣佐使；西方植物药一般用单味药，偶用复方，多则四味，亦无君臣佐使之说。 (5)几千年来，中医药一直是我国唯一的医疗保健体系，直至今天，无论大病小病，急性病慢性病，均可依赖中医药；而西方植物药仅用于可以自我诊疗的轻浅病症。 在“回归自然”思潮影响下，西方各国于上世纪80年代开始重视植物药的研究与开发。但是，走的依然是西药路子。 在采用筛选法开发西药越来越困难的情况下，西方开始从植物里寻找有效成分来开发新西药，这也是植物提取物在西方兴起的原因之一。由此也不难看出，不能把植物提取物当作中药现代化。 二、中医药不能与国际接轨 1、看问题角度不同 中医药学从宏观角度看问题，将人看作一个有机的整体，机体的各部分相互影响。中医药有宏观准确性，缺少微观精确性；而西医药学则从微观看问题，采用分析法，不把人当成人，而视为各零件的组合，有微观精确性，却无宏观准确性。 认识论告诉我们，宏观可以统帅、包括微观；微观只能说明和解释宏观，而不能统帅和包括宏观。因此中医药可以同化西医药，西医药不可能同化中医药。也可以说，中医药博大精深，再有200年，西医药也赶不上、也理解不了中医药。在这一点上，我们要有民族自信心。 2、依靠对象不同 西医给人找病，中医给人找健康。西医以药为依靠对象，用药对抗疾病，如，用药消炎灭菌。中医则是依靠病人的自康复能力，虽然有时也用药直接对抗一些疾病，但用药主要是借以调动人这一复杂、开放的巨系统的自组织能力而已。西医是对抗医学，中医是中庸医学。 西医用各种抗生素对抗病菌；中医解决类似问题则用清热解毒药。50年代有人用抑菌法筛选中药清热解毒药，结果，最好的抑菌药却不是中药中最好的清热解毒药，而是五味子。此后的研究表明，中药清热解毒系通过调节免疫功能抑菌而非直接灭菌。所以，今天不少中药上标明能有效杀灭细菌等西医之功能主治，是过于向西医靠拢，反倒使中医大夫不知如何辨证使用了。 3、毒副作用问题 西药是纯而又纯的单体，结构清楚，作用靶点单一。有人提出，中药是多靶点作用，其实是不合适的：中药用于调整而非对抗。西药由于作用单一，局部对抗，毒副作用很大，历史上多次重大药害事故说明了这一点，近年淘汰PPA又是一例。西药之毒副作用是其不可克服的一大弱点：食至精则有害，药至精则有毒。只要辨证论治，配伍得当，中药几乎没有什么副作用；中医认为是药三分毒，讲究“中病即止”，“效必更方”，从不主张长期大量用药，几千年来，没有哪种中药因毒副作用被淘汰。西方人不懂，让人天天大量吃关木通等以减肥，出了问题，又说含马兜铃酸的中药有毒，能导致中草药肾病。 1998年，美国因药源性反应住院抢救者高达216万人，其中死亡者万人。经济损失40亿美元。1997年，在我国，210万人因西药药物反应住医院，19万人因此而死亡(相当于我国每年死于10余种传染病人数总和的12倍；根据中国中医研究院岳凤先教授统计，新中国成立40年间，中药毒副反应的报道仅5000例，且多属用药不当。可见西药那么严格的质量标准也不见得可靠，也不见得科学。 因此，我们认为，两种体系就应该采用两种标准。 4、耐药性问题 西药在人体内也造成了同样严重的污染和破坏，同时也产生了耐药性问题，也因此而日益迅速地被淘汰，只有加快开发新药品，而新药产生耐药性的周期越来越短，成本越来越高，形成恶性循环。青霉素从发明至今的80多年中已发展到第四代产品，而且使用剂量增加了上百倍，可说是一个典型例子。 中药应用了5000年，并没有产生耐药性而被淘汰。原因就在于整体治疗思想和复方的应用。陆广莘教授曾做过实验：从耐药性来说，黄连素>黄连>复方>辨证论治。 综上所述，中、西医药学是截然不同的两个医疗保健体系，难以采用同一标准。中医药传入周边国家虽有1000多年，但其水平远不及我国，而西方国家根本不懂中医药，因而中药系列标准只能由我国制订，绝不能与国际接轨，只能向国外铺轨，即把我国制订的中药系列标准推向国际，让他们承认，让他们与我们接轨。绝不能为了卖出一点中药，拼命削足适履，去按照人家的西药标准来改造中药，同样不能去适应西方植物药标准，因为植物药走的西药路。 三、中医药国际化首先要本土化 1、10余年来中药出口没有增长 从80年代末期至今，中药的出口创汇情况几乎没有什么变化，一直在5亿美元上下徘徊。1995年上升到亿美元，为历史最高水平。后来又下降到5亿美元上下。而且中成药仅占20%-30%，其中，相当一部分还是植物提取物。出口的中药材占70%80%，多数是生药而非饮片，实际是为西方提供植物药的原料。尤其是中药材出口平均价格几乎年年下降，1999年平均价格仅为1988年的二分之一弱。 大多数药材以生药出口，其实算不得中药出口，且换取的一点外汇远远补偿不了我国挖甘草、麻黄草所造成的土壤沙化。1994年，美国从我国进口的甘草相当于4万亩草场的产量，而破坏一亩草场等于破坏了3亩草场，出口美国赚了的外汇，却毁了我国12万亩草场，难道不值得深思吗？ 2、中药国际化遇到的困难 第一是西方缺少中医大夫。中药必须由训练有素的中医大夫辨证应用，方能显示奇效，但西方国家没有多少中医大夫，更缺乏训练有素者，你的药再有效，也一样卖不出去，无论是作为处方药、OTC药，还是作为保健食品。 第二是东西方文化差异。中医药与西医药分属两个哲学体系，理论与思维方法不同。中医重视宏观知识，西医强调微观知识。由于东西方文化背景不同，除千百年来受中国文化影响深远的周边国家之外，西方国家很难接受中医药文化理念，对中国习用几千年的一些药物和疗法不理解，不接受。最简单的例子就是：当初在美国用针灸给人治病，是伤害人体，是犯罪。尼克松访华目睹了针刺麻醉的神奇效果，加上记者的渲染，美国专家的考察，美国才接受了针灸。 有人认为，中药国际化的最大障碍是中药基础研究不足，机理不清，不科学。我们确实需要加强中药基础研究，但非首要问题。除了针刺使大肠产生脑啡肽止痛之外，针灸机理仍不清楚，西方也接受了，原因在于他们看到了疗效。西医大夫开药以及病人吃西药时，他们懂得那些西药的成分和作用机理吗？都不懂。因此，即使弄清了中药的各种成分，西方也不会承认。除非将中药西化，那将完全抛弃了中医药的优势！ 第三是法规限制。西方国家评审药物的法规是针对合成药制定的，仅适用于单一成分的药物，因而成分复杂的中药很难通过FDA评审。尽管美国已制定了《植物药产品行业指南》，放松了对植物药的管理，也不可能完全不受合成药物标准的影响，更何况，西方植物药走的是西药路子，而中药远非西方植物药，更不能将中药降低为植物药。因此，中药仍难以以植物药药品身份(处方药、非处方药)进入美国市场。迄今为止，尚没有任何国家的植物药被美国FDA批准为药品。因此，想通过削足适履让中医药通过FDA认可，此路不通。 今天，西方国家除澳大利亚之外，都不承认中医药的法律地位。由于澳大利亚华裔中医师林子强先生等人的努力，澳大利亚于2000年为中医药立法，正式承认中医药。由此也可看出，法规的限制不是不可改变的。 第四是贸易壁垒。这是中药进入西方的最大障碍。西方医药公司完全靠生产、销售西药赚钱，早已形成了自己的市场，他们绝不希望中医药去和他们竞争市场。因而千方百计抵制中药，甚至不惜进行诽谤诬陷。为了抵制中药，大医药集团可以操纵政府制订法律法规予以限制。 3、中医药首先要为13亿中国人的医疗保健服务 我们主张中医药走向世界，为世界人民的健康服务。但是，首先要让中医药为13亿中国人服务。 与西医药相比，中医药有诸多优势。其中一大优势是简便廉价。西方出现返朴归真、回归自然、采用天然药物的潮流，一个重要原因就是负担不起日益高涨的医疗费用。中医药是有系统理论、浩瀚文献、丰富实践的医学，而且是世界上保存最为完整的传统医药学，应该用其先保证其发源地人民的健康，即首先在中国弘扬起来，然后再说走向世界