脊髓损伤康复治疗研究进展论文

小弟了然,有的啊去过呢,一定无错有｀｀

★ 脊髓型颈椎病手术治疗恢复过程通常会出现以下一些反应： (1)即时反应：手术中或手术后数天内，患者觉肢体松弛，表面脊髓的血液循环见有恢复，脊髓变性不严重。 (2)短暂反应：手术后4～5天，在顺利恢复过程中，神经症状突然又加重，表示脊髓变性较重，手术减压后脊髓的血循环虽暂时得到改善，由于出现“脊髓减压后水肿”，此时用脱水药物消除水肿，神经症状又迅速恢复。恢复缓慢时，一方面表示脊髓已有不同程度的纤维性变，另一方面预示疗效不会良好。 (3)迟缓反应：术后症状逐渐改善，以3～6个月为界，以后症状改善速度逐渐减慢，以至长期保持不再改变，此表示脊髓已有较明显的变性。 (4)无反应或变坏：手术后稍有好转或无明显改善，甚或加重。手术后6个月以上一直保持不变者，可以肯定脊髓变性已呈不可逆性变。★ 脊髓损伤是常见创伤，在美国每年大约有10000人患有严 重的脊髓 损伤。大多数损伤源于交通创伤、坠落伤、暴力或运动损伤。脊髓损伤的病人大多数是健康 的青壮年，常带来沉重的社会负担，美国每年在脊髓损伤病人要花费10亿美元〔1，2〕 。因此研究脊髓损伤的治疗具有重要意义，本文综述了国外脊髓损伤治疗研究的一些进展 。 一、神经营养因子 现在已知神经营养因子是一个很大的家族，它包括脑源性神经营养因子(BDNF)，神经营养因 子3(NT-3)，和睫状神经生长因子(CNTF)这些神经营养因子在中枢神经系统损伤中的治疗作 用越来越受到重视。在脊髓损伤的动物模型应用神经营养因子表明能够防止脊髓神经元萎缩 ，增强皮质脊髓束发芽生长和促进红核脊髓神经通路的再生。神经营养因子不能通过血脑屏 障，为了克服这一困难人们发明了基因修饰细胞如：成纤维细胞和星形胶质细胞，使它们能 够分泌神经营养因子，然后将这些细胞注射或用胶原基质包埋移植到中枢神经系统〔3 ，4〕。 二、生长抑制因子 研究表明生长抑制因子与中枢神经系统的少突胶质细胞和髓磷脂有关〔4〕。有两种 蛋白片段已经被确定，其中IN-1的抑制作用主要在培养的中枢神经细胞。成年大鼠脊髓损 伤 后将IN-1注射到脑脊液，在损伤区能够促进皮质脊髓束生长5～18mm，尽管再生的轴索数量 较 少，但应用这些抗体在某种程度上改善了运动功能〔4〕。目前认为这些与髓磷脂有 关 的蛋白质与神经营养因子一起应用能够影响轴索再生〔3〕。如联合应用IN-1和神经 营养因子NT-3可以增强皮质脊髓束的再生。 三、电刺激 大量的证据表明电场能促进培养的神经细胞向阴极方向快速生长。在中枢神经系统，有证据 表明脊髓背索切断后微弱电场也能促进轴索的再生(阴极在头侧)，对慢性损伤这种治疗也有 作用。电场促进切断轴索再生的机理有许多假说，认为这些电场对轴索的受体有直接的作用 ，增加递质释放和促进钙离子进入生长锥，细胞外基质的变化以及它们和生长轴突的相互作 用，影响胶质细胞的定向，改变创伤后脊髓的血流量或减轻脊髓实质的水肿〔5〕 。最近Borgens〔6〕等报道将完全瘫痪的狗应用震荡电刺激，发现狗的行为学、电生 理检查和影像学检查都有了明显的改善。在加拿大功能性电刺激已应用于临床治疗脊髓损伤 的病人，结果表明能够增强病人的肌力，改善骨质疏松和行走功能〔7〕。 四、移植周围神经和雪旺氏细胞 1.移植周围神经到损伤的中枢神经系统研究表明，成年大鼠中枢神经有能力再生。Cheng等 〔8〕做过有趣的改良实验，将多根肋间神经用纤维素粘合起来，移植到成年大鼠T 8完全横断部位由白质连接到灰质。结果能够产生明显的功能恢复，3周以后，后肢有运动功 能，持续观察1年，组织病理学证实有运动通路再生。 2.脊髓损伤后周围神经源性雪旺氏细胞能沿脊神经根的背根和腹根进入脊髓实质，雪旺氏细 胞有助于周围神经再生已经得到证实，这些细胞不仅起到轴突再生引导管的作用而且能合成 一些神经营养因子(如：NGF、BDNF、CNTF等)、细胞外基质复合物和细胞粘附分子。将雪旺 氏细胞移植到脊髓，对中枢神经轴索的再生也起到了类似的支持和引导作用，注射移植培养 的雪旺氏细胞或含有雪旺氏细胞的胶原基质到损伤的脊髓，表明能增强轴索发芽〔9，1 0〕。最近应用含种植有雪旺氏细胞的固体引导管，移植到T9-T10横切损伤的 成年裸鼠的脊髓中，发现这种移植物能与宿主脊髓很好的融合，大量轴索生长进入损伤区， 尤其能够改善裸鼠上下台阶和支持体重的后肢功能〔11〕。 五、胚胎中枢神经组织移植 移植胚胎大鼠脊髓组织到新生和成年大鼠损伤的脊髓，证明胚胎脊髓可以在宿主脊髓中存活 、发育、生长、分化并形成神经连接促进功能恢复。其可能的机理有〔1，12〕：(1) 胚胎脊髓能作为一个细胞桥的作用填充损伤区，提供化学或机械的引导，刺激脊髓神经生长 ，引导损伤神经再生通过损伤区；(2)胚胎脊髓能够提供神经元，补偿由于损伤破坏丢失的 细胞结构，与宿主脊髓轴突形成突触可以作为中继站的作用传导神经信号；(3)胚胎脊髓能 产 生有益于宿主脊髓的各种因子，这些营养因子能够挽救脊髓损伤后濒死的神经元，促进神经 再生。胚胎脊髓移植到不同年龄，损伤后不同时间，不同损伤的动物模型和联合应用神经营 养因子等方法，手术后应用形态学，行为学和电生理检查都表明移植物能与宿主脊髓很好的 融合，形成突触和纤维连接，恢复部分脊髓功能〔13-15〕。在大量动物实验基础 上 人胚胎脊髓移植也进入了临床应用阶段，最令人兴奋的是Falic等〔15〕首次将人妊 娠7.5～9周流产的块状胚胎脊髓移植到长6cm的颈髓创伤后脊髓空洞中，手术后7个月MRI检 查显示脊髓空洞消失，胚胎脊髓与周围组织融合良好，病人中枢性疼痛和四肢痉挛明显减 轻，感觉和呼吸功能改善，但未见肢体功能改善。 六、类固醇 类固醇是早期应用于实验性和人类脊髓损伤的药物，尽管这些药物的保护机制还不清楚，类 固醇治疗脊髓损伤有益的作用包括〔16，17〕：(1)通过恢复血-中枢神经系统屏障 抑制 脉管源性水肿，增强中枢神经系统血流量，稳定溶酶体膜，抑制垂体内啡肽释放；(2)改善 创伤后脊髓缺血，增强创伤后脊髓组织Na+-K+-ATPase活性，增强脊髓神经元兴奋能 力，抑 制脂质过氧化物。目前主要基于它的抗炎和有效治疗脊髓水肿的作用。一种新的类固醇21- 氨基类固醇，是一种强力的脂质过氧化物抑制剂，减少了皮质激素的副作用，已经生产出来 。这种复合物已证明对脊髓创伤和脑缺血有效〔17〕。 七、神经节苷脂 神经节苷脂是由含唾液酸糖的神经鞘脂，在中枢神经系统细胞外膜有较高的浓度，尤其在突 触区。尽管它们的真正功能还不清楚，实验证据表明它们能促进神经外生和突触传递介导轴 索再生和发芽，减少损伤后神经溃变，促进神经发育和塑形〔18〕。系统应用这些药 物表明能促进各种脑损伤和脊髓损伤后功能恢复，减少损伤组织的继发性损伤。 八、鸦片拮抗剂 实验证明脊髓损伤后局部释放内源性鸦片肽，强啡肽通过κ亚型脂受体导致微循环血流量 减少，加重脊髓损伤后继发性损伤。内源性鸦片拮抗剂有纳络酮，甲状腺激素释放激素(TRH )，在一些动物实验模型显示能增加脊髓血流量，减少脊髓损伤。纳络酮的主要作用是 〔 19〕：(1)逆转脊髓损伤后钙和抗坏血酸紊乱；(2)抑制超氧化物和脂质过氧化物的释放； (3 )抑制蛋白水解和稳定溶酶体膜。尽管作用机理还不清楚，各种研究表明TRH治疗实验性脊髓 损伤有效。最近研究表明内源性鸦片强啡肽A是一种高选择性的κ鸦片受体拮抗剂，可用于 治疗实验性脊髓损伤。 九、兴奋性氨基酸拮抗剂 NMDA拮抗剂如MK-801和右洛啡烷在治疗脊髓损伤时能阻断NMDA受体介导的兴奋性毒性神经 损害 。两种类型的NMDA受体拮抗剂已经用于治疗实验性脊髓损伤。竞争性拮抗剂作用于谷氨酸结 合部位，非竞争性拮抗剂作用于NMDA受体离子通道。竞争性和非竞争性NMDA受体拮抗剂对脊 髓创伤和缺血模型都有保护作用〔20〕。 十、钙通道阻断剂 研究表明钙通道阻断剂作用于微血管系统，减轻损伤介导的血管痉挛，防止周围血管舒张导 致的系统性低血压，改善损伤后脊髓血流，对损伤的脊髓产生有益的作用。对兴奋性毒性没 有作用。通过运动和感觉诱发电位检查发现钙离子阻断剂能改善轴索功能。钙通道阻断剂如 尼莫地平需联合应用血管加压剂才能产生应有的功效。 十一、其它药物 抗氧化和自由基清除剂如维生素E、超氧化物歧化酶、别嘌呤醇、聚乙烯二醇和二甲基亚砜 ，在脊髓损伤中有保护作用。另外一些药物对实验性脊髓损伤有潜在的有益作用，例如渗透 性利尿药甘露醇、低分子右旋糖酐和甘油都可以减少脊髓水肿。用高压氧治疗在实验动物能 够减少脊髓缺血。有些药物可以增强脊髓对损伤的耐受能力，如4-氨基吡啶能增 强损 伤节段神经传导，克服慢性脊髓损伤中枢神经传导阻滞，这种药物还可以通过阻止轴膜髓鞘 暴露的钾通道恢复脊髓损伤后损伤神经元的离子平衡。 综上所述脊髓损伤治疗方法较多，大多数方法已应用于临床，部分治疗方法尚处在动物实验 阶段，各种治疗方法都有其适应证，应根据其作用特点选择使用才能发挥应有的作用。相 信 随着外科技术、分子生物学和现代科技进步，人们将创造出更多切实有效的治疗脊髓损伤的 方法。

脊髓损伤是脊柱外科一种常见的创伤性疾病，导致神经元死亡、功能性运动和感觉丧失，通常会引起损伤面以下躯体感觉与功能的严重障碍，丧失生活自理能力。脊髓损伤具有发病率高、治愈率低、致残率高、并发症多的特点，不仅给个人也给社会带来沉重的经济负担。目前，对于脊髓损伤的治疗手段主要有手术治疗、药物治疗、细胞移植等。随着医疗技术的进步，脊髓损伤的临床治疗取得了一定的进展，患者的神经功能得到了一定的恢复，但是仍然只有不到1%的患者神经功能可以完全恢复。因此，如何促进脊髓损伤后神经功能的修复成为临床和科研领域的难题。打开腾讯新闻，查看更多图片 >随着社会的进步和科学水平的提高，干细胞治疗为脊髓损伤的康复带来新思路。干细胞移植可以在实验上修复脊髓损伤，促进神经营养因子和抗炎症细胞因子的数量，促进神经组织再生和血管形成[1]。脊髓再生是一个受多因素制约的复杂过程，干细胞在治疗脊髓损伤方面表现出了很多突出的优点。目前，用于治疗脊髓损伤的干细胞主要包括神经干细胞、胚胎干细胞和间充质干细胞、诱导多能干细胞等。iPSC衍生的神经祖细胞治疗脊髓损伤对于脊髓损伤的治疗，移植人类诱导多能干细胞衍生的神经祖细胞在中度损伤的动物模型中具有安全性和有效[2]。《科学报告》（Scientific Reports）杂志上的文章显示[3]，美国加州大学圣迭戈分校的研究人员探讨了多能干细胞治疗严重脊髓损伤的新方法，他们特别关注了组织型纤溶酶原激活剂（tPA）的神经保护功能和生长因子活性[4-6]。根据报道，通过用蛋白水解无活性的tPA预处理的多能干细胞的移植，可以在严重脊髓损伤的大鼠模型中促进运动功能的改善。作者发现，经过预处理的多能干细胞在脊髓损伤一周后移植到免疫缺陷大鼠中后，能够存活并分化。大鼠在受伤后一天之内表现出完全的后肢瘫痪，然而，通过预处理的多能干细胞移植促进了运动功能的显着改善和肌肉萎缩的减少，且没有加剧疼痛反应。这项研究结果表明，通过预处理的多能干细胞对于治疗脊髓损伤具有良好的治疗效果。神经干细胞治疗脊髓损伤神经干细胞是一类能够向神经谱系定向分化的多能干细胞，具备自我更新能力并可以在体外扩增培养。在2011年，美国加利福尼亚州的研究者率先将神经干细胞移植疗法用于脊髓损伤临床试验[7]。研究结果显示，接受神经干细胞移植治疗的7例完全性脊髓损伤患者中有4例患者的感觉功能基本恢复，接受神经干细胞移植治疗的5例不完全性脊髓损伤患者中有2例患者的感觉功能基本恢复。在国内，郑州大学附属郑州市中心医院神经外科的研究团队为了探讨神经干细胞移植治疗脊髓损伤的效果，纳入的18例患者采用了神经干细胞移植治疗。该研究对所有患者的手术前、手术后神经功能的情况进行评价分析。临床结果显示，手术后共有17例患者的症状得到改善[8]。另一项国内研究选取2013年12月至2015年1月期间收治的35例脊髓损伤患者为研究对象，应用脊髓探查和损伤局部神经干细胞移植结合的手术方法进行治疗。手术后6个月，患者的运动、痛觉和轻触觉等比手术前均有显著改善[9]。上述的临床试验结果显示神经干细胞移植能够明显改变患者的感觉、运动、排汗等功能，使患者的神经功能得到明显的改善，有利于患者康复及生活质量的提高。间充质干细胞治疗脊髓损伤在脊髓损伤的临床研究中应用最广的是间充质干细胞。间充质干细胞修复脊髓损伤的机制可能在于其能够分泌神经营养因子，促进血管再生，抑制炎症反应，并产生旁分泌效应促进宿主细胞的神经保护作用。在国际上，研究者报道了间充质干细胞治疗2例慢性脊髓损伤的初步临床结果[10]， 1例19岁男性截瘫患者和另1例21岁女性四肢瘫患者，接受治疗6个月后运动平面和感觉平面都有所恢复。2012年，有研究者从10个脊髓损伤患者的髂骨中获得间充质干细胞，经过培养后直接注射到患者的损伤部位，6个月后发现有3个患者的活动能力及电生理表现都有改善，说明自体间充质干细胞移植对治疗脊髓损伤有效[11]。在国内，2013年研究者将患者自体间充质干细胞移植到完全性、慢性的颈段脊髓损伤部位。在40例受试者中，试验组患者的功能相比对照组明显恢复，且在随访的6个月中无肿瘤发生迹象[12]。围产组织是间充质干细胞的丰富来源。近年来，围产期间充质干细胞在脊髓损伤的治疗研究中取得了一定的疗效。能够明显改变脊髓损伤患者的症状，有利于患者康复及生活质量的提高。在2005年国际上就有研究团队将围产期间充质干细胞移植到脊髓受损的37岁患者脊髓损伤区，细胞移植41天后，患者运动和感觉功能明显改善，1年后随访发现脐带间充质干细胞移植治疗脊髓损伤是安全的[13]。2011年，国内学者给22例脊髓损伤患者鞘内注射围产期间充质干细胞，治疗后1个月，患者的痛觉、触觉、运动、日常生活活动能力评分均较治疗前有明显升高[14]。同样，2013年的报道也显示，国内研究团队将围产期间充质干细胞通过鞘内或脑室注射的方式移植到25例脊髓损伤患者体内，患者自主神经和躯体感觉在术后12个月有不同程度的恢复[15]。另外，2016年国内研究者将围产期间充质干细胞注射到28例脊髓损伤患者的脊髓损伤区，同时结合运动功能训练，发现围产期间充质干细胞治疗无严重不良反应发生，15例患者的运动功能得到有效改善，12例患者部分改善[16]。展望干细胞疗法只是研究人员为改进每年全球约500,000例脊髓损伤的治疗方法而进行的众多测试之一，干细胞治疗已经在重新构筑损伤脊髓的功能恢复方面展现出了巨大的潜力。虽然，临床研究与转化才刚刚起步，相信在广大学者的不懈努力下，干细胞有可能在脊髓损伤治疗这一世界医学难题中发挥重要作用，为广大脊髓损伤患者带来福音。