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大家好，本周给大家分享的是2022年最近发表在PNAS上关于 通过GWAS分析重症肌无力遗传风险位点的识别 相关的一篇文章。
文章题目： Identification of genetic risk loci and prioritization of genes and pathways for myasthenia gravis:a genome-wide association study (重症肌无力遗传风险位点的识别及基因和途径的优先排序：全基因组关联分析)
期刊： Proceedings of the National Academy of Sciences （PNAS）
影响因子： 2020_IF = 11.205; 中科大类: 综合性期刊 1区; 中科小类: 综合性期刊 1区; JCR分区: Q1
发文单位： 马里兰州贝塞斯达国家老龄研究所神经遗传学实验室神经肌肉疾病研究室和意大利都灵大学等14家单位。
摘要： 重症肌无力是一种慢性自身免疫性疾病，以自身抗体介导的神经肌肉接头信号传导干扰为特征。作者进行了一项全基因组关联分析（GWAS），涉及1873名被诊断为乙酰胆碱受体抗体阳性的重症肌无力患者和36370名健康人，以确定疾病相关的遗传风险位点。在英国生物银行的一个独立队列中尝试重复发现的基因座。作者还利用骨骼肌、全血和胫神经的表达数据进行了全转录组关联分析（TWAS），以测试疾病相关多态性对基因表达的影响。作者在编码乙酰胆碱受体亚单位的基因中发现了两种信号，乙酰胆碱受体亚单位是自身抗体最常见的抗原靶点：正常骨骼肌中胆碱能受体烟碱α1亚单位（ CHRNA1 ）基因内的GWAS信号和与胆碱能受体烟碱β1亚单位（ CHRNB1 ）基因的TWAS关联。在10p14和11q21上发现了另外两个基因座，并确认了先前在 PTPN22 、 HLA-DQA1/HLA-B 和 TNFRSF11A 上的关联信号。亚组分析表明，早发和晚发病例具有不同的遗传风险因素。遗传相关分析证实了重症肌无力与其他自身免疫性疾病之间的遗传联系，如甲状腺功能减退、类风湿关节炎、多发性硬化和1型糖尿病。最后，作者应用优先指数分析来确定潜在的可药物基因/蛋白质和途径。这项研究深入了解了重症肌无力的遗传结构，并证明编码乙酰胆碱受体亚单位的基因座内的遗传因素会导致其发病。
本研究中作者进行了一项全基因组关联研究（GWAS）和一项全转录组关联研究（TWAS），以确定与疾病病因学有关的遗传风险和候选基因（图1）。这项工作将样本量进行扩大，增加了检测与重症肌无力相关的遗传风险因素的能力。然后，作者利用遗传数据来识别与重症肌无力相关的疾病，并对可能成为疾病修饰治疗目标的基因和途径进行优先排序。
图1. 分析流程。流程图概述了本研究中进行的分析。
作者对1873例重症肌无力患者和36370名健康人进行GWAS分析。作者重点关注了乙酰胆碱受体抗体阳性病例，因为这些抗体在～90%的全身性重症肌无力患者中发现。除了先前报道的PTPN22、HLA-DQA1/HLA-B和TNFRSF11A中的信号外，作者还观察到染色体2q31.1、10p14和11q21上的关联信号（图2A）。由于已知重症肌无力存在年龄依赖性遗传异质性，作者分别对早发病例和晚发病例进行GWAS分析。和之前对重症肌无力进行的GWAS研究一样，作者发现这些人群的遗传结构存在明显差异（图2 B和C）。
图2. 重症肌无力的GWAS。顶部（A）、中部（B）和底部（C）面板分别显示了整个队列（n=1873例重症肌无力病例和36370名健康个体）、早发病例队列（n=595例病例和2718名对照者）和晚发病例队列（n=1278例病例和33652名对照者）的GWAS结果。
接着作者对重症肌无力进行TWAS分析以确定与疾病发病机制相关的其他基因。这种分析方法将基因型和表达量与表型性状相关联，以确定与该性状相关的基因表达的顺式遗传成分。该方法确定了六个基因，它们的差异表达与组织间重症肌无力风险显著相关（图3）。
图3. 重症肌无力的TWAS。
最后作者使用优先级指数方法进行了靶点优先级分析，以深入了解重症肌无力的相关途径，并确定潜在的药物靶点。该分析将来自GWAS的遗传信息与功能基因组数据和免疫相关注释数据相结合，以指定最相关的基因（图4A）。对优先级指数得分最高的前1%基因的富集分析确定了一组与适应性免疫反应、免疫系统中的细胞因子信号和受体酪氨酸激酶信号有关的富集途径（图4B）。
图4. 基于优先级指数和药物可用量的重症肌无力免疫靶点的优先级。（A）基于使用优先指数生成的基因预测矩阵的常染色体基因的评分。（B）富集分析显示了免疫和信号转导模块中的优先目标路径。
总之该研究涉及1873名患者和36370名健康个体，是一项广泛的重症肌无力全基因组关联研究。通过GWAS和TWAS确定了编码乙酰胆碱受体亚单位的两个信号，即 CHRNA1 和 CHRNB1 ，识别这些基因证实了利用遗传学来识别作为自身抗体抗原靶标的蛋白质的潜在效用。该研究为重症肌无力病理生理学的遗传结构提供了更广泛的见解。
文中所有图片均来自 Identification of genetic risk loci and prioritization of genes and pathways for myasthenia gravis: a genome-wide association study
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文章链接地址：
参考文献：
Chia R, Saez-Atienzar S, Murphy N, et al. Identification of genetic risk loci and prioritization of genes and pathways for myasthenia gravis: a genome-wide association study[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2022, 119(5).
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吕教授从医执教50年以来，一直致力于神经病学的临床和基础研究，在脑血管病和神经免疫病领域取得了瞩目的成就。早在1990年，他在国际著名医学杂志Lancet上发表“Early diagnosis of tuberculosis meningitis by detection of Anti-BCG secreting cells in cerebral spinal fluid”一文，为结核性脑膜炎的免疫学诊断提出了革新方法，至今仍影响深远。此后，他一直主要从事重症肌无力发病机制、诊断和治疗的系列研究，1991年于J Nerul Sci上发表Antipresynaptic antibodies in myasthenia gravis，在国际上率先提出“重症肌无力”不仅仅局限于神经肌肉接头突触后膜病变，同时也有突触前膜的参与，为“重症肌无力”的发病机制作出了重要补充。“重症肌无力突触前膜抗体的特异性和交叉反应”课题先后2次获得上海市科技进步三等奖，“重症肌无力突触前膜损害的证据与临床亚型”研究获卫生部科技进步二等奖。此后，他又从分子生物学角度寻找“重症肌无力”的相关致病基因，首次在Pubmed基因库中注册了“P9”基因，还领导课题组在骨骼肌成分的研究中取得较大进步。他主持的重症肌无力系列研究在2005年先后获得中华医学科技三等奖、教育部科技提名一等奖。在脑血管病研究领域，吕教授主要研究血液流变学和血小板行为和脑循环动力学、脑血管自动调节作用的研究，先后发表“急性脑血管病人的血液流变和血小板行为”、“血粘度与动脉均压的线性回归方程及其在急性脑血管病中的意义”及“脑循环与临床”的专著。1998年后与复旦大学丁光宏教授合作，研究Willis动脉环的脑血流动力学，获得教育部发明二等奖。1996年成为上海市医学领先学科首席科学家后成立了脑卒中病区，规范脑血管综合治疗方案，进行了糖尿病脑梗塞的临床和基础、缺血性神经元保护等研究，先后在Exp Neurol，Brain Research，Cerebral blood flow and Metabolism，Biochemistry Society Transaction等杂志上发表论文，为缺血性卒中的治疗拓宽了思路。吕教授医术精湛，强调规范化和个体化诊治相结合，敢于打破传统诊疗模式，开辟和探索新的思路，不断为临床实践注入新理念。他全心全意为病人服务，总是想方设法为病患解决问题。作为学科带头人，吕教授坚持临床实践与基础研究相结合，应用现代医学新思路，对临床科室和研究所进行了具有创新意义的改革。首先，他对学科梯队进行调整和优化，建立了老中青三代相结合的学科梯队。其次，他倡导在临床科室实施专业分组制度，使得科室专业水平得到了纵深发展，目前各专业组在国内相应领域都初露头角。第三，他在研究所中调整、改造各个实验室，增添设备，优化配置，使神经病学研究所的实验条件在国内各大医院研究所中处于领先地位。第四，优化梯队结构，他先后引进任惠民、肖保国和吴志英等教授，弥补了生化、免疫和分子遗传相应领域的不足，为保证科室长期发展的后劲补充了重要的软实力。经过吕教授和全部科室同志的共同努力，目前学科的建设和发展初见成效，研究所人员发表的SCI论文数量逐年增长，神经病学药理基地成为多个国际多中心临床药物试验的牵头单位，2001年使学科被评为教育部二级重点学科。吕教授非常重视国内外在专业学术领域的交流——“走出去与请进来”，多次参加并在国内组织召开国际学术会议，为促进国内神经病学学科的发展与国际接轨做了大量工作。在他的积极努力下，中华医学会神经病学科分会于2007年底加入了世界神经病学联盟（WFN），在神经病学专业对外交流上迈出了具有里程碑意义的一步。吕教授从90年代开始培养研究生，他为人师表，治学严谨，非常重视对青年医师的培养，主张“大胆放手和具体指导”的育人理念，要求青年医师在医、教、研全方位发展。他目前已培养了博士后2名、博士研究生35名、硕士研究生17名，目前在读博士后1名，博士研究生4名。经过多年的探索研究，吕教授发表各种论文180多篇，其中SCI论文20多篇，最高影响因子达20分以上。此外，吕教授主编了《骨骼肌肉疾病》、《神经系统感染疾病》、《神经病学》教材；副主编《神经疾病基础与临床》、《临床神经免疫学》、《神经疾病新理论与新技术》、《实用神经病学》；分主编《实用内科学》第十一版至十三版；参编《脑循环与临床》、《中华内科学-神经症状篇》等著作。
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