Front Oncol. 2020; 10: 586580. Published online 2020 Dec 10. doi: 循环单核细胞和组织驻留巨噬细胞都有助于 TAM 的积累。肿瘤细胞和基质细胞分泌的趋化因子，如 M-CSF 和CCL-2 ，可以诱导和募集单核细胞到肿瘤微环境。值得注意的是，已经发现 TAM 被骨肉瘤细胞释放的 IL-34 募集并大量浸润到骨肉瘤组织中。这些单核细胞在局部信号分子的刺激下可以分化为巨噬细胞。 与组织驻留巨噬细胞不同，活化的巨噬细胞会发展出显示不同极化状态和功能的特定表型。传统上，包括 M1 和 M2 表型的二分谱代表了巨噬细胞激活范围广泛的两个极化终端：经典激活的巨噬细胞 (M1)，受干扰素 -γ 、脂多糖 (LPS) 和 Toll 样受体 (TLR)刺激；和替代激活的巨噬细胞 (M2)，被细胞因子如 IL-4 和 IL-13 以及其他信号分子激活。 M1 样特征的 TAM 有可能杀死肿瘤细胞并增强免疫反应。然而，在大多数肿瘤中通常表现出 M2 样免疫抑制表型的 TAM 往往会 促进血管生成 并促进血管外侵袭和免疫逃逸，最终导致肿瘤进展和转移。 ①、TAMs 可以促进肿瘤血管生成。TAMs的含量与肿瘤血管的数量和密度呈正相关，分泌各种促血管生成因子，如 血管内皮生长因子 (VEGF)、成纤维细胞生长因子 (FGF) 和基质金属肽酶 9 (MMP-9)， 参与肿瘤血管生成过程。 ②、TAM 还可以 通过以下方式 介导免疫抑制与各种免疫效应细胞相互作用。目前有报道称，TAMs 表达程序性死亡 1 (PD-1) 和细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原-4 (CTLA-4) 的配体受体，可抑制 T 细胞的活化。TAMs 不仅可以产生免疫抑制性细胞因子（ IL-10 和转化生长因子 -β （TGF- β ） ），还可以产生 CCL5、CCL20 和 CCL22 等趋化因子，将 调节性 T 细胞 募集到肿瘤组织中。 ③、TAMs 通过增加血管外渗、促进转移细胞的存活和生长以及抑制效应 T 细胞来支持肿瘤细胞的 侵袭和转移 。最终，在巨噬细胞的帮助下，在特定转移器官的远处部位建立了转移前生态位。 （略） 骨肉瘤微环境中的炎症被认为具有抗肿瘤作用。Coley's Toxins 含有热灭活的细菌或细菌产物，在 19 世纪后期被用于治疗骨肉瘤。炎症可能通过增加浸润巨噬细胞和分泌细胞因子的水平来增强抗肿瘤作用。 一项基于慢性细菌性骨髓炎小鼠模型的研究表明，感染 通过 调节巨噬细胞引发的先天免疫反应，增加了 TAM 的数量并抑制了小鼠肿瘤的生长。此外，巨噬细胞的消耗逆转了这些抗肿瘤反应。此外，感染上调炎性巨噬细胞的细胞因子分泌，包括肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和干扰素 -γ （IFN- γ ），并重新激活免疫系统对抗肿瘤反应以减轻骨肉瘤诱导的免疫抑制。虽然这些模型不能精确模拟骨肉瘤的局部炎症微环境，但这些临床前研究与上述临床数据一起，为巨噬细胞在骨肉瘤中的作用和炎症反应提供了新的认识。 首先，TAM 可以通过分泌细胞因子、生长因子和外泌体来维持细胞存活 。这些因素可能有助于激活抗凋亡程序和调节 CSC 活动。还发现巨噬细胞通过表达组织蛋白酶 B 和 S 部分地保护免受紫杉醇诱导的肿瘤细胞死亡。 其次，巨噬细胞诱导的免疫抑制也与肿瘤的化疗耐受性有关。德纳多等人。发现 CSF1R 拮抗剂 对巨噬细胞的抑制通过 CD8 + T 细胞依赖性机制提高了荷乳腺肿瘤小鼠对紫杉醇的存活率。此外，Ruffell 等人。证实 M2 型巨噬细胞分泌的 IL-10 抑制树突细胞表达 IL-12 ，从而 阻断 CD8 + T 细胞的反应 。 第三，巨噬细胞也可能影响血管化，间接调节肿瘤对化疗的敏感性。巨噬细胞中 VEGF-A 的清除导致血管生长正常化，并增强了肺癌肿瘤对环磷酰胺和顺铂等细胞毒性药物的敏感性 。 新辅助化疗反应不佳的骨肉瘤患者的肿瘤组织中浸润的 CD68 +细胞较高。此外，在化疗药物治疗后，巨噬细胞分泌IL-1β，可激活下游癌症信号通路，降低骨肉瘤对化疗药物的敏感性。 M2 型 TAM 分泌的 CCL18 促进骨肉瘤的增殖和转移,这些效应归因于 lncRNA UCA1/Wnt/β-catenin 通路的上调。M2 巨噬细胞通过分泌基质金属蛋白酶 12（MMP-12）促进骨肉瘤的转移，基质金属蛋白酶 12 已被公认为转移相关因子并参与降解细胞外基质。TAMs促进骨肉瘤细胞环氧化酶2（COX-2）的表达，激活COX-2/STAT3轴和上皮间质转化（EMT），促进骨肉瘤侵袭和肺转移。 人类骨肉瘤细胞产生的趋化因子配体 5 (CCL5) 的增加促进了巨噬细胞的募集。骨肉瘤表达的单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1，也称 CCL2 ） 通过以下途径 参与巨噬细胞募集和浸润的调控MCP-1/CCR2 轴。 M2 巨噬细胞相关细胞因子，如 IL10 和转化生长因子-β2 (TGFB2) ，并将巨噬细胞调节为促肿瘤 M2 表型。 CD47 被认为是一种“不要吃我”的信号，它与巨噬细胞表面的信号调节蛋白α (SIRP α )结合，导致吞噬作用逃逸和细胞死亡 Mifamurtide 激活巨噬细胞和单核细胞，增强杀瘤活性，抑制肿瘤生长和转移。可溶性细胞因子如 TNF-α 和 IL1-β 的诱导在 L-MTP-PE 对巨噬细胞的作用机制中起作用。 许多因素将 TAM 重新极化为 M1 样表型，例如 IFN-γ、IL-12，导致 STAT 信号通路的激活 。TLR 是抗原呈递细胞（包括巨噬细胞）表达的重要病原体识别受体。的TLR激动剂诱导M2转化为M1表型引发抗肿瘤作用。除了细胞因子和 TLR 激动剂外，还使用 抗 CSF1 和抗 CD40 等抗体来改变 TAM 极化 吉非替尼是一种表皮生长因子受体 (EGFR) 抑制剂， 通过 抑制巨噬细胞受体相互作用蛋白激酶 2 (RIPK2)改变肺巨噬细胞表型以阻止骨肉瘤侵袭并减少转移负担。
骨肉瘤又称成骨肉瘤，是原发性恶性骨肿瘤中最常见，恶性程度最高的骨肿瘤。易发生肺转移。 本病以１５—２５岁发病者居多。 ７０％以上的病人发生在股骨远端和胫骨近端。预后不良。 一、成骨性肿瘤 1.成骨肉瘤（Osteosarcoma） 2.皮质旁成骨肉瘤（Juxtacortical osteosarcoma） 二、成软骨性肿瘤 1.软骨肉瘤（Chondrosarcoma） 2.近皮质软骨肉瘤（Juxtacortical Chondrosarcoma） 3.间叶性软骨肉瘤（Mesenchimal Chondrosarcoma） 三、脉管肿瘤 血管肉瘤（Angiosarcoma） 四、其它结缔组织肿瘤 1.纤维肉瘤（Fibrosarcoma） 2.脂肪肉瘤（Liposarcoma） 3.恶性间叶瘤（Malignant mesenchymoma） 4.未分化肉瘤（Undifferentiated sarcoma）骨肿瘤的病因至今未明，以往认为损伤特别是慢性轻微损伤、慢性感染 均可引起骨肿瘤。近年通过实验研究如Fujinaga曾用Harvey和Moloney的肉瘤病毒制成大量鼠骨肉瘤模型，Ｆinkel曾用不同类型的同位素和病毒制成骨肉瘤动物模型，亦有人用放射性物质如镭、锶等制成骨肉瘤动物模型。这些致病因素已被许多学者确认。骨肿瘤发病年龄男性为15～24岁，女性为5～14岁，可能与不同性别骨的生长与内分泌发育的早晚和时间长短有关。 在大多数原发性骨癌的病例中，不能明确病因，但有些病例可能有遗传性。某些染色体异常和少数少见的与遗传相关的疾病与骨癌有关。过去癌多可能发生在骨折或感染的部位。暴露于特殊的致癌物下，如某种染料或涂料等化学物质，可能会增加患骨癌的危险性。高剂量的放射线和某些化学治疗药物，尤其是称做烷基化物的制剂，可能与某些种类的骨癌发生有关。
骨肉瘤为骨生肉瘤中最恶性者，发病率略低于软骨肉瘤，占骨生肉瘤的2／5弱，发病机理不明。多数学者认为骨组织的任何部分均能产生骨肉瘤，但以骨膜深层为最易。当中瘤发生或蔓延之骨膜下时，骨膜即背肿瘤由骨面剥离而产生反应性新生骨，骨纹呈日光放射样。肿瘤与骨干相连接处，新生骨呈三角形。当骨膜下的肿瘤继续发展时，新生骨小梁逐渐消失，在x线照片上呈一种紊乱无秩序的骨性阴影。[病理] 骨肉瘤的主要组织成分为肿瘤性成骨细胞、肿瘤性骨样组织和肿瘤骨。其成分的多寡，随肿瘤性成骨细胞分化程度而异。分化比较成热者，肿瘤骨多，称为硬化性骨肉瘤，分化比较原始者，肿瘤骨少，称为溶骨性骨肉瘤。介乎二者之间者，即有不同程度的溶骨性和硬化性骨肉瘤。 在肉眼观察下，骨肉瘤的性质颇不一致，有坚硬如象牙者(硬化性骨肉瘤)，有脆软如肉芽易出血、瘤骨极少者(溶骨性骨肉瘤)，有田生长迅速而血不足， 以致部分肿瘤坏死，形成含棕色或血性液体的囊肿者，有生长迅速而血运丰富，肿瘤组织含有极多的扩张血管和血安，以致肿瘤产生搏动和杂音，形成假性动脉瘤者。显微镜检查，肿瘤组织的成分亦复杂无常。在硬化性部分的切片中，可以发现不分层，无骨小管系统，排列杂乱、染色颇深的肿瘤骨小梁。肿瘤骨小粱间隙之中，可能有未被破坏的正常骨质存在，与肿瘤骨对比，更显出肿瘤骨小粱不服从生理力线原则的紊乱现象。在溶骨性部分的切片中，则可以发现肿瘤骨稀少或不存在，偶尔或有散在的骨样组织，但肿瘤性成骨细胞极多，分化原始，大小不一，胞浆多少不匀，胞膜不清，胞核大，染色深，分裂多。此外血管丰富，有成窦状者，其管壁系由肿瘤细胞所形成。上，述两种显微镜下的不同组织象， 可能存在千同一骨肉瘤中。此点说明，骨肉瘤一且发生，不论其为硬化性或溶骨性，恶性的程度不可能有绝大差别。除上述镜下所见外，尚可发现两种比较少见的细胞：一为肿瘤巨细胞，胞核多至3—10个，染色颇深，一为异物巨细胞，散在于肿瘤坏死部分或出血部分的周围。其形态与骨巨细胞瘤的巨细胞同。总的说，骨肉瘤的主要成分为肿瘤性成骨细胞，骨样组织和肿瘤骨。但也可能有一些恶性程度不等的软骨组织小岛，数量小，不能左右骨肉瘤的本质。因此，不应因软骨组织的出现，更变骨肉瘤的名称。骨肉瘤转移早而迅速，转移瘤几乎完全发现于肺部，通过肺部转移至其他器官者则罕见；局部淋巴结因肿瘤坏死可有增生扩大现象，但很少有转移瘤的存在。[临床表现] 患者多为10~25岁的少年或青年： 由畸形性骨炎转变者， 年龄常超过50岁。长管状骨的干骺端为骨肉瘤最易发生的部位。骨骺、 骨干和其他任何部位的骨组织，亦能发生骨肉瘤。 约75％发生于股骨下端和胫骨上端。最早的主诉为持续的局部钻入样疼痛。剧痛往往不能忍受， 尤以夜间为甚。 因此，患者睡眠不佳，食欲不振，全身迅速消瘦，精神萎靡。疼痛发生2～3个月后， 局部或可摸到肿瘤， 但软硬不定， 且有轻度压痛。 肿瘤周围肌肉萎缩甚早， 使肿瘤部分显得更大。 以后皮肤紧张发亮，色泽改变， 呈紫铜色， 表面静脉怒张， 有时可以摸到搏动， 或听到血管搏动的杂音，故有称为恶性骨动脉瘤者。患者体温略有增高，体重减轻。化验检查，早期可发现轻度贫血、白细胞计数增多和血清硷性磷酸酶增加。患者经彻底手术治疗后，血清硷性磷酸酶应立即减至正常含量，如其含量仍继续超过正常水平，即有转移瘤存在的可疑。肺部和局部摄x线照片为诊断骨肉瘤和判断肉瘤预后的重要步骤。兹从下列几方面来叙述骨肉瘤的线征象：(一)局部软组织肿瘤；如肿瘤发生在骨膜深层，或肿瘤已由骨质内部向周围突破，则在x线照片上可以发现软组织中留影银河不规则的古话去。(二)骨膜变化： 早期的骨膜变化为三角形骨膜新骨形成， 其次为日光放射样的骨膜反应。晚期因肿瘤向周围扩大，三角形新生骨也随之发生缺损，并向骨干中部推移。日光放射样的新生骨小梁，因受肿瘤细胞的挤压和破坏，形成如毛发蓬松的紊乱状态。最后因肿瘤继续增生，新生骨可完全消失，软组织可显有不规则的肿瘤阴影。(三)皮质骨变化： 骨肉瘤发生于骨膜涣层或皮质骨本身时，其最早和最主要的变化为一侧皮质骨的轻度破坏和疏松。如肿瘤系硬化性骨肉瘤，除骨质破坏和疏松外，另有不规则的肿瘤骨增生的阴影。因此在x线照片中可以发现组织紊乱，毫无纹理，十分致密的肿瘤骨阴影重迭于疏松破坏的骨质上。(四)松质骨变化：由髓内发生的骨肉瘤以溶骨性为多，血运丰富， 生长快。骨质破坏系由内向外，迅速广泛，周围均匀，故骨膜反应性新生骨不易产生。x线征象可能为囊肿样，故易引起病理性骨折。(五)肺部的变化：肺部转移瘤一般在原发肿瘤出现4—9个月内发现。肺部转移瘤在早期不易觉察，故在肺部x线照片上未发现转移瘤时，决不等于肺中无转移瘤存在。一般每隔2—3个月即应重摄肺部x线照片一次，继续观察至2—3年后，若肺中仍无转移瘤发现，则其发现的可能性逐渐减少。转移瘤多数分布于肺叶边缘，偶尔亦可发生于肺门附近，后者应与钙化淋巴结鉴别。转移瘤呈大小不一的棉球状。生长缓慢者，产骨较多，密度亦高。亦有转移瘤完全不产生瘤骨，故其密度和其他软组织的转移瘤无异。骨肉瘤和骨关节结核的鉴别，比较容易。后者为慢性疾病，疼痛不剧烈。骨关节结核局部肿胀较大，大多数病例有关节面破坏现象。骨肉瘤很少侵入关节内部。骨肉瘤与其他恶性骨肿瘤的鉴别，有时比较困难，须赖组织病理检查，方可作出最后诊断。在一部分病例，骨肉瘤与软骨肉瘤之间，有时与骨纤维肉瘤之间，因无病理切片不能明确地区别，但这种鉴别对于治疗的决定及疗法的选择无重大意义。当有必要进行术前活组织检查时，Rb应准备冰冻切片，术者技术必须熟练，手术应在止血带下进行。一经诊断确定，立刻在止血带以上施行彻底手术治疗。但必须认识到止血带并不能完全制止骨髓腔内静脉血液的回流。当活组织检查的结果与临床和x线所见不相符合时，不宜采取以病理诊断为最后依据的态度，必须适当地考虑到活组织检查的局限性。在这种情况下，如果一再进行切取检查或长期等待观察，坐视肿瘤发展，对患者是极为不利的。只有全面了解整个病例，既重视病理检查又不忽视临床和x线所见，才可减少误诊。在实验室检查中血清硷性磷酸酶的测定对骨肉瘤的诊断和预后有一定意义。当血清硷性磷酸酶正常时，它对骨肉瘤的诊断不起否定作用，但当它经常超过6~7单位（甘油磷酸钠法)时，结合其他征象，对骨肉瘤的诊断却起着一定的支持作用。肿瘤经过彻底手术切除，增高的血清硷性磷酸酶不见降低或降低后又重新升高，则应考虑转移瘤的存在。[治疗和预后] 在还没有找到更好的办法以前，对诊断已确定而肺部尚无转移征象的病例，最好采用高位截肢或关节离断术。至少应越过一个关节进行截肢或离断。因此，胫骨肿瘤应作股骨截肢；股骨下端肿瘤应作髋关节离断，股骨上端肿瘤应作半骨盆切除。值得注意的是，肿瘤的扩散部位往往远超过X线所显示的范围。在被侵犯的同一骨干进行锯、凿的操作，都有扩散肿瘤的危险，因止血并不能有效的制止髓腔肿瘤的扩散。术者必须充分了解肿瘤的性质，技术熟练，决定果断，操作敏捷。必要时可先作一个简单斩断式截肢，去掉肿瘤，杜绝扩散的可能后，再仔细修整皮瓣和骨断端。上述的彻底手术在一小部分病例可达到根治；而在另一部分病例似乎亦有加速转移瘤发生和缩短生命的迹象。对骨肉瘤在采用彻底手术以前(包括活组织检查)，进行一个短期的局部放射和全身化学治疗可能有好处。虽然这种非手术措施对已形成的原发或转移骨肉瘤疗效不显著(根据现有的条件和药物)，但对由手术而扩散的游离肿瘤细胞可能有抑制或甚至毁灭性的影响。这种综合疗法对降低转移瘤发生率能否起作用，有待继续研究和观察。最近有人观察到利用局部体外循环，在彻底手术之前进行化学治疗，可以提高五年生存率。中药和免疫疗法也应用于骨肉瘤的治疗。
前言 骨肉瘤是最常见的原发性骨实性恶性肿瘤之一，好发于青少年和年轻人。患者的标准治疗包括化疗和手术。随着各种先进治疗方法的发展，患者的存活率大大提高了。然而，目前还没有已知的预防方法。因此，深入了解其发生机制，开发新的骨肉瘤治疗药物迫在眉睫。 N6-methyladenosine (m6A) 是真核生物mRNA中最丰富的可逆甲基化修饰。近年来，许多研究集中在m6a修饰的mRNA的生物学功能上。m6A修饰被发现参与多种生物学过程，并在癌症进展中发挥重要作用。如，FTO在急性髓系白血病(AML)中起着致癌因子的作用。ALKBH5已被证明与胰腺癌、胶质母细胞瘤有关，并影响雄性小鼠的生育能力。然而，对于m6A修饰在人骨肉瘤中的功能和潜在机制仍有很大程度的未知。 研究结果 1. m6A去甲基化酶ALKBH5在人骨肉瘤中下调 作者首先采用m6A ELISA和免疫荧光(IF)法定量人骨肉瘤细胞系U2OS、Saos2、143B和人成骨细胞(hOB) 细胞系中m6A的含量。结果显示，骨肉瘤细胞中m6A含量显著升高。此外，与hOB细胞相比，所有三种骨肉瘤细胞系中去甲基化酶ALKBH5 mRNA与m6A含量呈负相关显著降低，但在METTL3、METTL14、WTAP和FTO中无此现象。同时，免疫染色证实，与hOB细胞相比，U2OS、Saos2、143B骨肉瘤细胞系中的ALKBH5显著降低。此外，在人骨肉瘤组织中检测到ALKBH5的蛋白表达低于正常骨组织。我们进一步应用免疫组化(IHC)检测含102个组织芯的骨肉瘤组织微阵列(TMAs)中ALKBH5蛋白的表达。与正常骨组织相比，在恶性骨肉瘤核心部位，特别是IVB期（最高程度的骨肉瘤）检测到ALKBH5蛋白表达显著降低。来自TCGA数据集的Kaplan-Meier生存分析显示ALKBH5高表达的患者存活率较高，而低ALKBH5表达的患者存活率较低。以上结果表明，在人骨肉瘤中ALKBH5普遍下调，可能介导m6A修饰，在人骨肉瘤中发挥重要作用。 2. ALKBH5-依赖的 m6A去甲基化严重影响骨肉瘤细胞的生长和运动 为了确定ALKBH5调控m6A修饰是否在骨肉瘤细胞中起作用，作者分别过表达、敲降ALKBH5的表达来验证其细胞功能。我们检测了ALKBH5对细胞增殖、迁移和侵袭的影响。与预期一致，过表达ALKBH5显著抑制U2OS细胞的增殖、侵袭和迁移能力，而抑制ALKBH5的表达则诱导相反的作用。此外，当ALKBH5过表达时，早期和晚期凋亡细胞百分比均显著增加，而ALKBH5敲低对细胞的凋亡影响甚微。细胞克隆实验也产生类似的结果。 3. 鉴定ALKBH5 / m6a - pre - miR - 181 - b - 1 / miR -181b-5p-YAP轴作为一种新的通路抑制骨肉瘤肿瘤的进展 （1）ALKBH5通过调控pre-miR-181b-1的表达水平抑制骨肉瘤细胞增殖 如上所示，作者已经证明了ALKBH5依赖的m6A rna去甲基化对骨肉瘤肿瘤抑制的重要性。接下来，进一步深入了解其具体的分子机制。MiRNA的加工过程也受到骨肉瘤的特异性调控。然而，尚无报道显示m6A修饰在骨肉瘤miRNA加工过程中的生物学功能。因此，作者使用m6A 芯片在对照和过表达ALKBH5的U2OS细胞中鉴定ALKBH5修饰的miRNAs前体。通过微阵列检测到773个pre- miRNA，鉴定出11个在ALKBH5过表达的细胞中，比对照细胞减少20%(>减少倍)的pre- miRNA。值得注意的是，在pre- mirna中，pre-miR-181b-1再过表达ALKBH5后，甲基化显著降低。更重要的是，pre-miR-181b-1序列在不同物种间广泛保守。这些发现表明在骨肉瘤中pre-miR-181b-1是ALKBH5的一个潜在的作用靶点。进一步发现，premiR-181b-1在m6A-RIP中富集，而在IgG-IP中不富集。此外，pre-miR-181b-1和成熟miR-181b-5p在骨肉瘤细胞中明显低于hOB细胞。过表达ALKBH5可显著增加U2OS细胞中premiR-181b-1和miR-181b-5p的表达水平。相反，抑制ALKBH5产生相反的效果。正如作者所猜想，miR-181b-5p导致细胞迁移和细胞增殖的减少。miR-181b-5p下调(AMO-181b-5p)部分挽救了U2OS细胞中ALKBH5过表达导致的细胞迁移和增殖下降。 （2）YAP是人骨肉瘤细胞中miR-181-5p的关键靶基因 然后通过计算预测寻找miR-181-5p候选靶基因。通过这种方式，作者发现Yesassociated protein 1 (YAP)是miR-181-5p潜在的靶基因。有报道称YAP是一种致癌基因，在多种肿瘤发生发展中具有重要作用。接下来，作者证实了过表达的miR-181b-5p确实直接抑制了其靶基因YAP在骨肉瘤细胞中的表达，且发现过表达ALKBH5明显抑制了U2OS细胞中YAP的mRNA和蛋白水平，而抑制ALKBH5则使YAP的表达升高。同时，作者证实了YAP对骨肉瘤细胞生长的影响。siRNA沉默YAP显著抑制了U2OS细胞的增殖、侵袭、迁移和集落形成能力。 （3）YAP消除了ALKBH5对骨肉瘤细胞活力和小鼠异种肿瘤生长的抑制作用 为探究ALKBH5与YAP的相互关系，作者进一步分析了细胞生长的影响。与单独过表达ALKBH5相比，ALKBH5与YAP共表达组的细胞增殖明显增加。YAP还抵消了ALKBH5对U2OS细胞侵袭和迁移的抑制作用，YAP显著提高了活细胞百分率，减少了凋亡细胞，恢复了集落形成能力。并且，作者利用异种骨肉瘤小鼠模型评估了ALKBH5介导的m6A去甲基化的体内有效性。肿瘤体积和重量的降低，证明了ALKBH5过表达降低了骨肉瘤肿瘤的生长，而这一效果通过共转染过表达的YAP而抵消。 4）m6A读取蛋白YTHDF2正调节pre-miR-181b-1的稳定 因为ALKBH5介导的m6A去甲基化似乎增加了pre-miR-181b-1的表达，猜想pre-miR-181b-1是YTHDF2（促进m6A甲基化RNA降解的m6A读取蛋白）的一个靶点，与作者的猜想一致，再YTHDF2-IP组分中观察到pre-miR-181b-1的强烈富集。进一步，在U2OS细胞使用siYTHDF2敲降其表达后，pre-miR-181b-1和miR-181b-5p的表达均增加。此外，siYTHDF2可进一步增强ALKBH5过表达的抑瘤作用。以上数据表明ALKBH5介导的pre-miR-181b-1 m6A去甲基化在骨肉瘤中起关键作用。 4. 鉴定YAP mRNA作为ALKBH5在骨肉瘤中的直接靶点 （1）ALKBH5直接调控YAP的mRNA和蛋白稳定性 有趣的是，根据基于序列的m6A修饰位点预测网站( SRAMP)，作者观察到YAP基因的mRNA携带9个潜在的m6A修饰位点。接下来作者验证了ALKBH5是否可以直接调控YAP的m6A甲基化和基因降解。采用基因特异性m6A-qPCR检测YAP的表达。过表达ALKBH5后，m6A- RIP组YAP mRNA中m6A丰度明显降低，IgG-RIP组未见明显变化。此外，与siNC组相比，siALKBH5在转录抑制剂actinomycin D (ActD)存在的情况下增强了U2OS细胞中YAP mRNA的稳定性。同时，siALKBH5在翻译抑制剂环己酰亚胺(CHX)的作用下抑制了YAP的降解。然而，过表达ALKBH5产生相反的作用，导致骨肉瘤细胞中YAP-mRNA稳定性显著下降，YAP蛋白降解增加。 （2）m6A-依赖的YAP的翻译增强与YTHDF1呈正相关 以上结果表明，ALKBH5介导的m6A去甲基化抑制了YAP的表达，我们推测甲基化的YAP转录本是YTHDF1（促进甲基化转录本翻译的m6A读取蛋白）的潜在靶点。与IgG-RIP组相比，YTHDF1组YAP mRNA中的丰度明显增加，说明YTHDF1能够识别YAP mRNA中的m6修饰位点。接下来，作者发现YTHDF1 siRNA (siYTHDF1)降低了YAP蛋白水平。且在ALKBH5过表达的U2OS细胞中，过表达YTHDF1导致YAP增加。此外，与预期一致，上调YTHDF1水平可部分恢复对U2OS细胞增殖、侵袭、迁移、凋亡和集落形成能力的抑制作用。 总结 总的来说，作者的结果首次表明ALKBH5是一种抗肿瘤或促凋亡因子，至少部分地通过直接m6A甲基化YAP及甲基化pre-miR-181b-1间接下调YAP水平的双机制抑制YAP的表达来发挥作用。同时，作者也证明了pre-miRNAs可以被ALKBH5甲基化调控其成熟加工的过程。
Front Oncol. 2020; 10: 586580. Published online 2020 Dec 10. doi: 循环单核细胞和组织驻留巨噬细胞都有助于 TAM 的积累。肿瘤细胞和基质细胞分泌的趋化因子，如 M-CSF 和CCL-2 ，可以诱导和募集单核细胞到肿瘤微环境。值得注意的是，已经发现 TAM 被骨肉瘤细胞释放的 IL-34 募集并大量浸润到骨肉瘤组织中。这些单核细胞在局部信号分子的刺激下可以分化为巨噬细胞。 与组织驻留巨噬细胞不同，活化的巨噬细胞会发展出显示不同极化状态和功能的特定表型。传统上，包括 M1 和 M2 表型的二分谱代表了巨噬细胞激活范围广泛的两个极化终端：经典激活的巨噬细胞 (M1)，受干扰素 -γ 、脂多糖 (LPS) 和 Toll 样受体 (TLR)刺激；和替代激活的巨噬细胞 (M2)，被细胞因子如 IL-4 和 IL-13 以及其他信号分子激活。 M1 样特征的 TAM 有可能杀死肿瘤细胞并增强免疫反应。然而，在大多数肿瘤中通常表现出 M2 样免疫抑制表型的 TAM 往往会 促进血管生成 并促进血管外侵袭和免疫逃逸，最终导致肿瘤进展和转移。 ①、TAMs 可以促进肿瘤血管生成。TAMs的含量与肿瘤血管的数量和密度呈正相关，分泌各种促血管生成因子，如 血管内皮生长因子 (VEGF)、成纤维细胞生长因子 (FGF) 和基质金属肽酶 9 (MMP-9)， 参与肿瘤血管生成过程。 ②、TAM 还可以 通过以下方式 介导免疫抑制与各种免疫效应细胞相互作用。目前有报道称，TAMs 表达程序性死亡 1 (PD-1) 和细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原-4 (CTLA-4) 的配体受体，可抑制 T 细胞的活化。TAMs 不仅可以产生免疫抑制性细胞因子（ IL-10 和转化生长因子 -β （TGF- β ） ），还可以产生 CCL5、CCL20 和 CCL22 等趋化因子，将 调节性 T 细胞 募集到肿瘤组织中。 ③、TAMs 通过增加血管外渗、促进转移细胞的存活和生长以及抑制效应 T 细胞来支持肿瘤细胞的 侵袭和转移 。最终，在巨噬细胞的帮助下，在特定转移器官的远处部位建立了转移前生态位。 （略） 骨肉瘤微环境中的炎症被认为具有抗肿瘤作用。Coley's Toxins 含有热灭活的细菌或细菌产物，在 19 世纪后期被用于治疗骨肉瘤。炎症可能通过增加浸润巨噬细胞和分泌细胞因子的水平来增强抗肿瘤作用。 一项基于慢性细菌性骨髓炎小鼠模型的研究表明，感染 通过 调节巨噬细胞引发的先天免疫反应，增加了 TAM 的数量并抑制了小鼠肿瘤的生长。此外，巨噬细胞的消耗逆转了这些抗肿瘤反应。此外，感染上调炎性巨噬细胞的细胞因子分泌，包括肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和干扰素 -γ （IFN- γ ），并重新激活免疫系统对抗肿瘤反应以减轻骨肉瘤诱导的免疫抑制。虽然这些模型不能精确模拟骨肉瘤的局部炎症微环境，但这些临床前研究与上述临床数据一起，为巨噬细胞在骨肉瘤中的作用和炎症反应提供了新的认识。 首先，TAM 可以通过分泌细胞因子、生长因子和外泌体来维持细胞存活 。这些因素可能有助于激活抗凋亡程序和调节 CSC 活动。还发现巨噬细胞通过表达组织蛋白酶 B 和 S 部分地保护免受紫杉醇诱导的肿瘤细胞死亡。 其次，巨噬细胞诱导的免疫抑制也与肿瘤的化疗耐受性有关。德纳多等人。发现 CSF1R 拮抗剂 对巨噬细胞的抑制通过 CD8 + T 细胞依赖性机制提高了荷乳腺肿瘤小鼠对紫杉醇的存活率。此外，Ruffell 等人。证实 M2 型巨噬细胞分泌的 IL-10 抑制树突细胞表达 IL-12 ，从而 阻断 CD8 + T 细胞的反应 。 第三，巨噬细胞也可能影响血管化，间接调节肿瘤对化疗的敏感性。巨噬细胞中 VEGF-A 的清除导致血管生长正常化，并增强了肺癌肿瘤对环磷酰胺和顺铂等细胞毒性药物的敏感性 。 新辅助化疗反应不佳的骨肉瘤患者的肿瘤组织中浸润的 CD68 +细胞较高。此外，在化疗药物治疗后，巨噬细胞分泌IL-1β，可激活下游癌症信号通路，降低骨肉瘤对化疗药物的敏感性。 M2 型 TAM 分泌的 CCL18 促进骨肉瘤的增殖和转移,这些效应归因于 lncRNA UCA1/Wnt/β-catenin 通路的上调。M2 巨噬细胞通过分泌基质金属蛋白酶 12（MMP-12）促进骨肉瘤的转移，基质金属蛋白酶 12 已被公认为转移相关因子并参与降解细胞外基质。TAMs促进骨肉瘤细胞环氧化酶2（COX-2）的表达，激活COX-2/STAT3轴和上皮间质转化（EMT），促进骨肉瘤侵袭和肺转移。 人类骨肉瘤细胞产生的趋化因子配体 5 (CCL5) 的增加促进了巨噬细胞的募集。骨肉瘤表达的单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1，也称 CCL2 ） 通过以下途径 参与巨噬细胞募集和浸润的调控MCP-1/CCR2 轴。 M2 巨噬细胞相关细胞因子，如 IL10 和转化生长因子-β2 (TGFB2) ，并将巨噬细胞调节为促肿瘤 M2 表型。 CD47 被认为是一种“不要吃我”的信号，它与巨噬细胞表面的信号调节蛋白α (SIRP α )结合，导致吞噬作用逃逸和细胞死亡 Mifamurtide 激活巨噬细胞和单核细胞，增强杀瘤活性，抑制肿瘤生长和转移。可溶性细胞因子如 TNF-α 和 IL1-β 的诱导在 L-MTP-PE 对巨噬细胞的作用机制中起作用。 许多因素将 TAM 重新极化为 M1 样表型，例如 IFN-γ、IL-12，导致 STAT 信号通路的激活 。TLR 是抗原呈递细胞（包括巨噬细胞）表达的重要病原体识别受体。的TLR激动剂诱导M2转化为M1表型引发抗肿瘤作用。除了细胞因子和 TLR 激动剂外，还使用 抗 CSF1 和抗 CD40 等抗体来改变 TAM 极化 吉非替尼是一种表皮生长因子受体 (EGFR) 抑制剂， 通过 抑制巨噬细胞受体相互作用蛋白激酶 2 (RIPK2)改变肺巨噬细胞表型以阻止骨肉瘤侵袭并减少转移负担。
前言 骨肉瘤是最常见的原发性骨实性恶性肿瘤之一，好发于青少年和年轻人。患者的标准治疗包括化疗和手术。随着各种先进治疗方法的发展，患者的存活率大大提高了。然而，目前还没有已知的预防方法。因此，深入了解其发生机制，开发新的骨肉瘤治疗药物迫在眉睫。 N6-methyladenosine (m6A) 是真核生物mRNA中最丰富的可逆甲基化修饰。近年来，许多研究集中在m6a修饰的mRNA的生物学功能上。m6A修饰被发现参与多种生物学过程，并在癌症进展中发挥重要作用。如，FTO在急性髓系白血病(AML)中起着致癌因子的作用。ALKBH5已被证明与胰腺癌、胶质母细胞瘤有关，并影响雄性小鼠的生育能力。然而，对于m6A修饰在人骨肉瘤中的功能和潜在机制仍有很大程度的未知。 研究结果 1. m6A去甲基化酶ALKBH5在人骨肉瘤中下调 作者首先采用m6A ELISA和免疫荧光(IF)法定量人骨肉瘤细胞系U2OS、Saos2、143B和人成骨细胞(hOB) 细胞系中m6A的含量。结果显示，骨肉瘤细胞中m6A含量显著升高。此外，与hOB细胞相比，所有三种骨肉瘤细胞系中去甲基化酶ALKBH5 mRNA与m6A含量呈负相关显著降低，但在METTL3、METTL14、WTAP和FTO中无此现象。同时，免疫染色证实，与hOB细胞相比，U2OS、Saos2、143B骨肉瘤细胞系中的ALKBH5显著降低。此外，在人骨肉瘤组织中检测到ALKBH5的蛋白表达低于正常骨组织。我们进一步应用免疫组化(IHC)检测含102个组织芯的骨肉瘤组织微阵列(TMAs)中ALKBH5蛋白的表达。与正常骨组织相比，在恶性骨肉瘤核心部位，特别是IVB期（最高程度的骨肉瘤）检测到ALKBH5蛋白表达显著降低。来自TCGA数据集的Kaplan-Meier生存分析显示ALKBH5高表达的患者存活率较高，而低ALKBH5表达的患者存活率较低。以上结果表明，在人骨肉瘤中ALKBH5普遍下调，可能介导m6A修饰，在人骨肉瘤中发挥重要作用。 2. ALKBH5-依赖的 m6A去甲基化严重影响骨肉瘤细胞的生长和运动 为了确定ALKBH5调控m6A修饰是否在骨肉瘤细胞中起作用，作者分别过表达、敲降ALKBH5的表达来验证其细胞功能。我们检测了ALKBH5对细胞增殖、迁移和侵袭的影响。与预期一致，过表达ALKBH5显著抑制U2OS细胞的增殖、侵袭和迁移能力，而抑制ALKBH5的表达则诱导相反的作用。此外，当ALKBH5过表达时，早期和晚期凋亡细胞百分比均显著增加，而ALKBH5敲低对细胞的凋亡影响甚微。细胞克隆实验也产生类似的结果。 3. 鉴定ALKBH5 / m6a - pre - miR - 181 - b - 1 / miR -181b-5p-YAP轴作为一种新的通路抑制骨肉瘤肿瘤的进展 （1）ALKBH5通过调控pre-miR-181b-1的表达水平抑制骨肉瘤细胞增殖 如上所示，作者已经证明了ALKBH5依赖的m6A rna去甲基化对骨肉瘤肿瘤抑制的重要性。接下来，进一步深入了解其具体的分子机制。MiRNA的加工过程也受到骨肉瘤的特异性调控。然而，尚无报道显示m6A修饰在骨肉瘤miRNA加工过程中的生物学功能。因此，作者使用m6A 芯片在对照和过表达ALKBH5的U2OS细胞中鉴定ALKBH5修饰的miRNAs前体。通过微阵列检测到773个pre- miRNA，鉴定出11个在ALKBH5过表达的细胞中，比对照细胞减少20%(>减少倍)的pre- miRNA。值得注意的是，在pre- mirna中，pre-miR-181b-1再过表达ALKBH5后，甲基化显著降低。更重要的是，pre-miR-181b-1序列在不同物种间广泛保守。这些发现表明在骨肉瘤中pre-miR-181b-1是ALKBH5的一个潜在的作用靶点。进一步发现，premiR-181b-1在m6A-RIP中富集，而在IgG-IP中不富集。此外，pre-miR-181b-1和成熟miR-181b-5p在骨肉瘤细胞中明显低于hOB细胞。过表达ALKBH5可显著增加U2OS细胞中premiR-181b-1和miR-181b-5p的表达水平。相反，抑制ALKBH5产生相反的效果。正如作者所猜想，miR-181b-5p导致细胞迁移和细胞增殖的减少。miR-181b-5p下调(AMO-181b-5p)部分挽救了U2OS细胞中ALKBH5过表达导致的细胞迁移和增殖下降。 （2）YAP是人骨肉瘤细胞中miR-181-5p的关键靶基因 然后通过计算预测寻找miR-181-5p候选靶基因。通过这种方式，作者发现Yesassociated protein 1 (YAP)是miR-181-5p潜在的靶基因。有报道称YAP是一种致癌基因，在多种肿瘤发生发展中具有重要作用。接下来，作者证实了过表达的miR-181b-5p确实直接抑制了其靶基因YAP在骨肉瘤细胞中的表达，且发现过表达ALKBH5明显抑制了U2OS细胞中YAP的mRNA和蛋白水平，而抑制ALKBH5则使YAP的表达升高。同时，作者证实了YAP对骨肉瘤细胞生长的影响。siRNA沉默YAP显著抑制了U2OS细胞的增殖、侵袭、迁移和集落形成能力。 （3）YAP消除了ALKBH5对骨肉瘤细胞活力和小鼠异种肿瘤生长的抑制作用 为探究ALKBH5与YAP的相互关系，作者进一步分析了细胞生长的影响。与单独过表达ALKBH5相比，ALKBH5与YAP共表达组的细胞增殖明显增加。YAP还抵消了ALKBH5对U2OS细胞侵袭和迁移的抑制作用，YAP显著提高了活细胞百分率，减少了凋亡细胞，恢复了集落形成能力。并且，作者利用异种骨肉瘤小鼠模型评估了ALKBH5介导的m6A去甲基化的体内有效性。肿瘤体积和重量的降低，证明了ALKBH5过表达降低了骨肉瘤肿瘤的生长，而这一效果通过共转染过表达的YAP而抵消。 4）m6A读取蛋白YTHDF2正调节pre-miR-181b-1的稳定 因为ALKBH5介导的m6A去甲基化似乎增加了pre-miR-181b-1的表达，猜想pre-miR-181b-1是YTHDF2（促进m6A甲基化RNA降解的m6A读取蛋白）的一个靶点，与作者的猜想一致，再YTHDF2-IP组分中观察到pre-miR-181b-1的强烈富集。进一步，在U2OS细胞使用siYTHDF2敲降其表达后，pre-miR-181b-1和miR-181b-5p的表达均增加。此外，siYTHDF2可进一步增强ALKBH5过表达的抑瘤作用。以上数据表明ALKBH5介导的pre-miR-181b-1 m6A去甲基化在骨肉瘤中起关键作用。 4. 鉴定YAP mRNA作为ALKBH5在骨肉瘤中的直接靶点 （1）ALKBH5直接调控YAP的mRNA和蛋白稳定性 有趣的是，根据基于序列的m6A修饰位点预测网站( SRAMP)，作者观察到YAP基因的mRNA携带9个潜在的m6A修饰位点。接下来作者验证了ALKBH5是否可以直接调控YAP的m6A甲基化和基因降解。采用基因特异性m6A-qPCR检测YAP的表达。过表达ALKBH5后，m6A- RIP组YAP mRNA中m6A丰度明显降低，IgG-RIP组未见明显变化。此外，与siNC组相比，siALKBH5在转录抑制剂actinomycin D (ActD)存在的情况下增强了U2OS细胞中YAP mRNA的稳定性。同时，siALKBH5在翻译抑制剂环己酰亚胺(CHX)的作用下抑制了YAP的降解。然而，过表达ALKBH5产生相反的作用，导致骨肉瘤细胞中YAP-mRNA稳定性显著下降，YAP蛋白降解增加。 （2）m6A-依赖的YAP的翻译增强与YTHDF1呈正相关 以上结果表明，ALKBH5介导的m6A去甲基化抑制了YAP的表达，我们推测甲基化的YAP转录本是YTHDF1（促进甲基化转录本翻译的m6A读取蛋白）的潜在靶点。与IgG-RIP组相比，YTHDF1组YAP mRNA中的丰度明显增加，说明YTHDF1能够识别YAP mRNA中的m6修饰位点。接下来，作者发现YTHDF1 siRNA (siYTHDF1)降低了YAP蛋白水平。且在ALKBH5过表达的U2OS细胞中，过表达YTHDF1导致YAP增加。此外，与预期一致，上调YTHDF1水平可部分恢复对U2OS细胞增殖、侵袭、迁移、凋亡和集落形成能力的抑制作用。 总结 总的来说，作者的结果首次表明ALKBH5是一种抗肿瘤或促凋亡因子，至少部分地通过直接m6A甲基化YAP及甲基化pre-miR-181b-1间接下调YAP水平的双机制抑制YAP的表达来发挥作用。同时，作者也证明了pre-miRNAs可以被ALKBH5甲基化调控其成熟加工的过程。
论文的题目在一篇儿科医学论文中有一半文的作用，起着重要的作用，一个好的题目是一篇论文的开始。下面是我带来的关于儿科医学论文题目的内容，欢迎阅读参考! 儿科医学论文题目(一) 1.儿科护理 2.浅谈儿科护理的临床带教 3.儿科护理临床带教的几点体会 4.儿科护理临床带教的问题与对策 5.儿科护理临床实习教学质量影响因素分析及处理对策 6.儿科护理学 7.儿科护理临床教学探讨 8.儿科护理临床带教中常遇到的问题及对策 9.儿科护理临床见习教学改革体会 10.以问题为中心的儿科护理临床教学改革 11.儿科临床护理带教中存在的问题与对策 12.儿科临床护理教学的几点体会 13.临床见习儿科护理学 教学 方法 中的体会 14.如何做好儿科临床护理教学 15.优质护理在儿科临床护理的应用 16.儿科临床护理中安全用药管理的体会 17.人性化服务在儿科临床护理实践中的运用 18.预防和处理儿科临床护理纠纷的思考 19.儿科护理记录存在的问题及对策 20.临床儿科心理护理体会点滴 儿科医学论文题目(二) 1.小儿科急腹症患者的诊断与治疗对策 2.我国现代小儿科创始人之一、著名小儿肛肠外科专家李正教授 3.小儿科实习护士岗前培训体会 4.小儿科年轻护士工作中存在的问题及对策 5.基础加单次硬膜外与单纯基础麻醉在小儿科手术中的作用比较 6.腹腔镜在小儿科的临床应用分析 7.小儿科大 文化 ——上海博物馆手工活动 教育 实践 8.小儿科5年住院病人病种构成分析 9.小儿科病房内鲍氏不动杆菌感染的危险因素分析 10.静脉留置针在小儿科输液中应用及护理 11.小儿科学家建议婴儿睡在婴儿床上 12.我院2011年小儿科抗菌药物处方和医嘱点评结果分析 13.小儿科的“超级医生”——专访香港著名儿科医生李家仁 14.中华医学会小儿外科学分会第7届常务委员会议召开 15.把根留住——记泰兴市后营村小儿科医生张留贯 16.全国小儿外科临床科研设计与SCI论文写作培训班 17.输液泵推注20%甘露醇在小儿病毒性脑炎中的应用 18.足内旋与足外旋 19.针刺配合走罐治疗青少年失眠症128例临床观察 20. 儿童 慢性骨髓炎应用抗感染活性骨Ⅰ期植骨治疗的疗效评价 儿科医学论文题目(三) 1. 出生后低体重消化道畸形患儿围手术期血小板监测的临床意义 2. 腹腔镜手术治疗1岁以内婴儿食管裂孔疝 3. 肾母细胞瘤复发和转移后的再手术治疗 4. 新生儿皮下坏疽153例 5. 儿童左髂窝软骨瘤一例 6. Ponseti方法治疗先天性马蹄内翻足复发的原因分析及对策 7. 三种黄疸测量仪器对新生儿胆红素测定的比较 8. 功能性便秘儿童粪便短链脂肪酸的气相色谱分析及临床意义 9. 正常婴儿不同体位Graf法髋关节超声波检查及其临床意义 10. 浙江省儿童医院泌尿外科 11. 右髋部疼痛伴活动受限 12. 直肠肛门抑制反射诊断先天性巨结肠符合率的临床分析 13. 在小儿外科护理中谈人性化服务运用 14. 儿童脊柱侧弯的三点矫正支架治疗 15. 正常儿童Staccato尿流曲线分析 16. 包皮包茎,从小抓起——访珠江医院小儿外科杨六成教授 17. 肠脂垂炎和网膜梗塞症 18. 应用并指分离器治疗儿童并指畸形 19. 51/2号针头与7号针头在静脉输液中的效果评价 20. 晚期肾母细胞瘤的术前治疗 21. 正常男性阴茎生长发育调查 22. 儿童睾丸附件扭转的保守治疗指征 猜你喜欢： 1. 探讨儿科护理论文范文 2. 浅谈儿科医学论文范文 3. 儿科医学论文范文 4. 儿科学医学研究论文综述范文 5. 儿科医学论文投稿
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中药注射剂不良反应的常见原因分析
中药治疗下肢骨折术后肿胀118例临床疗效探讨
中药企业创新路径选择——以香港维特健灵和培力为借鉴
浅谈中药制剂标准化与质量控制科学化
面向新版GMP的中药饮片生产质量管理研究
薄层扫描色谱在中药质量评价中应用的研究
中药鉴定技术的研究进展
补肾中药对体外培养成骨细胞增殖和功能的影响
中药公司投资价值分析
中药外敷及口服扶他林联合微波治疗膝骨性关节炎的护理
我院中药注射剂的应用和不良反应的分析
中药骨康对破骨细胞活性及凋亡的影响
中药对LPS诱导单核巨噬细胞增殖的抑制作用及其差异蛋白质分析 中药四性的研究（Ⅰ）
中药饮片在临床应用中存在的问题及对策
中药饮片在临床应用中存在的问题及对策
中药对细胞色素P450影响的研究进展
术前、术后使用中药结合外剥内扎治疗混合痔的临床效果观察 三伏天应用中药穴位敷贴治疗过敏性鼻炎的疗效观察及护理
拟除虫菊酯生殖毒性及中药干预作用的研究
三种中药有效成份抗人绒癌耐药细胞JAR/MTX作用的体外研究
中药“通腑洁肠汤”对不全性肠梗阻结直肠癌术前肠道准备的效果观察 两种中药方剂联合甲氨喋呤治疗异位妊娠的作用探讨
中药四气理论的现代研究
二、中药治疗肝癌研究现状论文主要内容
原发性肝癌是临床上常见的恶性肿瘤之一。我国原发性肝癌多具有乙型肝炎和肝硬化背景，起病隐匿，进展迅速，确诊时往往已是晚期，患者生存期较短，预后差。积极探寻符合我国国情，高效且不良反应少的系统化中西医联合治疗方案是肝癌治疗的.重要课题。
对于肝癌的认识，中医认为属于“症瘕”“、积聚”、“黄疸”、“肝积”的范畴。已有临床疗效观察研究表明，中医药治疗肝癌的优势一方面在于能有效稳定病情，减轻毒副作用，改善临床症状，延长患者带瘤生存时间，使部分患者肿瘤缩小;另一方面治疗费用相对低廉。因此中医药治疗成为肝癌治疗中不可或缺的重要组成部分。
1中药治疗肝癌的理论基础中医认为肝癌的病因及病机为外受寒邪、损伤脾胃、肝气郁滞、气滞血瘀、结而成积。中医治疗应以清热解毒和活血化瘀为主，同时配合益气健脾和疏肝理气，并与手术、介入、放化疗等其他方法联合应用，可起到减毒增效之功效。具有益气健脾、活血化瘀、清热解毒、软坚散结、柔肝止痛等功效的中药经常被用于肝癌的治疗并取得临床疗效，临床应用及现代药理学研究较多为“有毒”中药及活血化瘀中药。
“有毒”中药与肝癌治疗 中医认为恶性肿瘤与“毒邪”有关，因此“以毒攻毒”为重要治疗方法，即用峻猛中药以攻邪。历代医家有颇多论述，如虞抟《医学正传》中“大毒之病，必用大毒之药以攻之”[1]，明代罗天益《卫生宝鉴》“凡治积非有毒之品攻之则不可”[2]。这种“以毒攻毒”的方法目前在肝癌的治疗中也经常应用，常用的此类中药有、蜂房、全蝎、水蛭、蜈蚣、蟾蜍、守宫、常山、半夏、天南星、马钱子、巴豆、附子和乌头等。
活血化瘀中药与肝癌治疗 气滞血瘀证是肝癌患者常见临床症候，历代医家常从气血运行失常而致气滞血瘀来探讨肿瘤形成的病机。如《圣济总录》认为“瘤之为义，留置而不去也，气血流行不失其常，则形体平和，或余赘及郁结壅塞，则乘应投隙，瘤所以生”[3]。王清任《医林改错》认为“肚腹结块，必有形之血也，血受寒则凝结成块，血受热则煎熬成块”[4]。
因此行活血化瘀也是中医药治疗肝癌的常用方法，常用中药有丹参、赤芍、三棱、水蛭和等。
中药治疗肝癌具有广泛的理论基础，在浩如烟海的中医古籍中不乏与肝癌相关病症的治疗，这些相关病症与肝癌及其并发症的对应是否精确还值得商榷。加强文献学的进一步细化整理研究是深入发掘中医治疗肝癌理论基础必不可少的环节，也是增强中医治疗肝癌说服力的重要途径。
2中药治疗肝癌的实验研究中药治疗肝癌的实验研究主要包括中药复方和单味中药的研究。随着分子生物学广泛应用于中医药研究，利用现代分子生物学技术研究中医药防治肝癌的机制，筛选抗肿瘤中药复方及单味中药成为重要的研究方向。
中药复方抗肝癌作用机制的研究 历代古方中可用于肝癌治疗的中药复方较多，临床上常常根据肝癌的不同证型，选取与之对应的方剂进行加减治疗。如李江等[5]通过研究证实，采用水煎法、梯度乙醇提取法及醇水法从小柴胡汤中获得的提取物对小鼠H22肝癌实体瘤生长有明显的抑制作用，且具有提高荷瘤宿主免疫功能的作用。季幸姝等[6]通过观察膈下逐瘀汤对肝癌Bel7402细胞和大鼠肝癌组织中丝/苏氨酸激酶蛋白及FIEN编码蛋白表达的影响，发现P13K/Akt信号转导通路相关蛋白PA kt水平的降低和PT EN蛋白水平的升高可能是膈下逐瘀汤抗肝癌的主要作用机制之一。杜标炎等[7]研究发现六味地黄丸联用对小鼠移植性肝癌自杀基因治疗具有一定的增效作用，其疗效优于单纯自杀基因疗法或单纯六味地黄丸治疗。进一步研究发现，六味地黄丸含药血清对自杀基因系统10% tk/GCV杀伤大鼠肝癌CBRH7919细胞具有协同增效作用，且有一定的量效关系。
中药复方治疗肝癌的疗效不可否认，但目前存在的问题是中药复方成分的复杂性使其作用机制难以应用单一的药理途径阐明。以辨证论治为特色的中医个体化诊疗要得到推广，必须进行具有统计学说服力的临床研究，解决这个问题应使临床研究对象的选取进一步细化，在此基础上使中药复方规范化，同时通过网络药理学等方法对中药治疗作用产生的人体综合生物效应进行整体观察和分析，增强中药治疗肝癌有效性的可信度和可重复性。
单味中药抗肝癌作用机制的研究 中药单体能在诱导肝癌细胞凋亡、抗肝癌细胞侵袭及转移、诱导肝癌细胞分化、抗肿瘤血管生成、抑制癌基因表达、促进抑癌基因表达、逆转肿瘤多药耐药等多个环节抑制肝癌的发生和发展。陈小义等[8]研究发现， mol/L及以上浓度蟾蜍灵对SMMC 7721细胞具有显著细胞毒作用，细胞生长相关基因P21wafl/cipl在蟾蜍灵诱导下表达上调，同时受P21wafl/cipl调控的增殖细胞核抗原的表达下降，二者呈负相关，提示中药可通过直接杀伤肝癌细胞和抑制其增殖而发挥抗癌效应。黄应申等[9]以10 mmol/L脂蟾毒配基处理Bel 7402细胞24 h后，发现癌细胞出现凋亡的形态变化，其凋亡率明显高于对照组细胞;脂蟾毒配基引起线粒体膜电位下降，释放入胞质中的细胞色素c增多，促进Caspase 3蛋白活化，抑制Bcl 2蛋白表达，诱导细胞凋亡，其诱导凋亡作用可能通过线粒体通路实现。黄炜等[10]探讨了18 β-甘草次酸和甘草酸对Bel 7402细胞增殖的抑制和诱导分化作用，揭示二者有抑制人肝癌细胞增殖和诱导分化的作用。魏志霞[11]研究发现，川芎嗪可提高SMMC7721/多柔比星细胞内化疗药物的浓度，增强多柔比星作用，表明从中药筛选出低毒的多药耐药逆转剂是可能的。
何芳等[12]探讨人参皂苷Rg3联合三氧化二砷对肝癌裸鼠移植瘤模型的治疗作用，发现人参皂苷Rg3能通过抑制肿瘤新生血管形成，明显降低肿瘤内微血管密度;人参皂苷Rg3与As203联合应用能明显抑制裸鼠肝癌移植瘤的生长。罗明等[13]通过采用腹腔注射苦参碱和氧化苦参碱观察二乙基亚硝胺诱发肝癌的大鼠肝脏病理改变、肝表面癌结节数和血清ALT、GGT、ALP 的变化，发现苦参碱和氧化苦参碱组的大鼠体重明显高于模型组，肝表面癌结节数、肝/体重比和血清ALT、GGT 明显低于模型组(P<)。而 ALP 升高，说明苦参碱和氧化苦参碱能延缓二乙基亚硝胺诱发大鼠肝癌形成，保护肝细胞免受损伤。
单味中药治疗肝癌的研究较中药复方研究更为深入，其原因在于相对于中药复方，单味中药的有效成分相对容易确定，其量效关系及药理学、药代动力学研究较中药复方易进行。目前的问题之一在于此类研究较多采取的是某味中药的提取物。尽管提取物能在某一方面说明该味中药的生物学效应的机制，但表现的生物学效应与该味中药相比有多少差距尚不能明确;另一方面单味中药提取物的研究往往是发现了某一化学成分的生物学效应或临床疗效，如何将其与中医的辨证论治治疗肝癌结合起来是我们不得不面对的问题。要解决这个问题，须要增强中药治疗肝癌研究的科学说服力，这仍有不易克服的困难。类似于中药药性本质及其临床效应生物学基础的相关研究为单味中药治疗肝癌的研究提供了新的思路和方法。
3中药治疗肝癌的临床研究中药联合放化疗治疗肝癌的研究 顾本宇[14]通过观察益气健脾疏肝中药联合化学药物动脉灌注治疗中晚期原发性肝癌的临床疗效，发现中药联合化疗药物治疗组的稳定率为，明显高于对照组的(P<);治疗组 12、18、24 个月的生存率与对照组比较，差异有统计学意义(P<)。
尤建良等[15]通过观察中药调气行水方联合顺铂、白细胞介素-2腹腔内注射治疗肝癌腹水的临床疗效，发现该疗法能有效控制腹水，改善体力状况，提高患者生命质量，缓解常见临床症状，提高疾病控制率，提示配合中药能减轻化疗药物及生物反应调节剂的毒副反应。
目前中药联合化疗治疗肝癌的研究主要在临床有效性方面，阐述其有效机制的研究尚少，进一步深入研究须说明为什么联合中药会有较好的效果，这一点须要借助分子生物学等技术手段来寻找中药疗效的效应物质基础及作用靶标，这也是今后中药临床有效性的重点研究方向。
中药联合手术治疗肝癌的研究 目前肝癌治疗普遍采用的根治性治疗方式为手术切除和肝移植，约30%～40%患者采用此法，肝移植的总体疗效优于手术切除治疗。 现阶段肝移植治疗肝癌的最佳适应证仍为米兰标准，但由于移植器官不足，对移植适应证的扩大应慎之又慎，术后的复发和转移是影响疗效的主要因素。通过使用药物预防或延迟肿瘤的复发，针对肿瘤生物发生途径中的关键分子进行靶向治疗也可使肝癌治疗发展日趋完善[16]。中药联合手术治疗肝癌为有效的治疗方式，如陈立武等[17]通过观察中药全身治疗与手术相结合的协同作用，将60例患者随机分为2组，中西医结合治疗组(30例)在手术前1周开始复方中药治疗并于术后续行中药治疗，对照组(30例)只作单纯手术治疗，比较2组的疗效、生存率及并发症。结果发现治疗组与对照组相比，24、36 个月生存率有显著差异(P<)。
提示在肝癌围手术期中应用复方中药可减少并发症，提高手术疗效及累计生存率。
中药复方联合手术治疗肝癌的研究更多集中在对症候的改善、生存率的影响、并发症的减少等方面，存在的问题有：相关临床资料的样本数较少;
症候学改善等尚未建立统一的评价体系;未能深入分析其疗效的生物学机制等。进一步的研究须要扩大样本数量，建立症候学统一客观化评价体系，同时深入研究其疗效改善的机制，才能增强中药联合手术治疗肝癌的可信度和说服力。
中药介入治疗肝癌的研究 中晚期肝癌患者常因伴有明显的器质性和功能性改变，难以进行手术治疗。肝癌介入治疗作为中晚期肝癌患者可选择的重要方法，能够延长患者生存期，改善生活质量。
存在的问题为化疗介入药物多可造成肝功能不同程度的损害，介入药物的不良反应又严重影响中远期的疗效。因此介入治疗中如何减少肝功能损害是治疗的重点。通过大量临床实践，目前已筛选出许多具有抗肿瘤作用的中药及其有效成分，与肝动脉化疗栓塞介入疗法结合进行研究，为肝癌的介入治疗提供了新的方法和手段。
李琦等[18]进行了去甲素微球介入治疗大鼠肝癌的有关研究，结果显示此疗法对大鼠肝癌有较好治疗作用，其作用机制与栓塞肿瘤微血管，缓慢释放去甲素，诱导肿瘤细胞凋亡和下调肝肿瘤细胞Ki-67的表达，从而抑制肿瘤细胞增殖相关。
冯敢生等[19]将白及用于肝动脉栓塞治疗肝癌，并与明胶海绵对照。结果表明，白及具有强大的栓塞作用，侧枝循环形成均在6个月以上，介入治疗间隔时间长，肿瘤坏死、缩小率及1、2、3 年生存率均优于明胶海绵。陈武进等[20]研究认为，采用酸钠联合常规化疗药物介入治疗中晚期肝癌患者可明显降低甲胎蛋白，提高疗效，同时减轻化疗药物对骨髓的抑制。以上研究表明，中药介入治疗具有增强免疫、抗炎、抗病毒和促进黏膜修复等作用，对肝功能无明显损害，无骨髓抑制，并有升高白细胞等作用。这些优点使中药可能部分或完全取代西药，成为肝癌介入治疗较理想的栓塞剂。
中药在肝癌的介入治疗中具有独特优势。中药介入治疗能减轻不良反应，使患者生存期延长，生存质量提高，而且中药资源丰富，经济合理，有利于减轻治疗负担。目前存在的问题是，中药的介入治疗总体上发展仍不够成熟。进一步的研究可从规范治疗方案，合理选择介入治疗药物，建立严格的疗效评价标准，研发抗癌中药新制剂和新剂型等方面进行。
其他中药治疗肝癌的研究 中药用于肝癌的治疗方法除口服和介入注射外，还有许多新的途径可用于肝癌及其并发症的治疗。中药穴位注射治疗肝癌也被证明有明确的临床疗效，如胡军和瞿晓东[21]每天1～2次以丹参注射液、柴胡注射液或黄芪注射液进行双侧足三里、阳陵泉、曲池及内关注射。内关穴1 ml，其他穴位2～4 ml，4穴位交替进行，能够明显缓解晚期肝癌疼痛。中药瘤体内注射也可用于晚期肝癌的治疗，如涂小煌和戴西湖[22]曾应用超声引导下瘤体内注射去甲素治疗中晚期原发性肝癌，取得较好疗效。
中药治疗肝癌的方法较多，形式多样，从方法学的角度讲，有着更大的研究价值和意义。目前的研究须要注意如何更好地将这些方法进行合理的推广应用，同时临床疗效的观察还须进行严谨的实验设计，以增强中药治疗肝癌的有效性和可信度。
对于中药治疗肝癌的深入研究，须要更细化更严谨的文献研究为治法用方提供更有说服力的理论支持。在此基础上，借助分子生物学等技术手段，运用网络药理学等研究方法，从多学科交叉研究中药治疗肝癌的有效性出发，探寻中药疗效可能的效应物质基础及作用靶标，对单味中药及复方治疗肝癌的综合生物学效应进行整体观察和分析，进一步合理选择治疗药物，规范治疗方案，建立严格的疗效评价标准，深入研发抗癌中药制剂和剂型，充分发挥中药治疗肝癌的优势.
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【居里夫人故事】 故事之一：简朴生活 1895年，居里夫人和比埃尔·居里结婚时，新房里只有两把椅子，正好两人各一把。比埃尔·居里觉得椅子太少，建议多添几把，以免客人来了没地方坐，居里夫人却说：“有椅子是好的，可是，客人坐下来就不走啦。为了多一点时间搞研究，还是算了吧。” 从1913年起，居里夫人的年薪已增至4万法郎，但她照样“吝啬”。她每次从国外回来，总要带回一些宴会上的菜单，因为这些菜单都是很厚很好的纸片，在背面写字很方便。难怪有人说居里夫人一直到死都“像一个匆忙的贫穷妇人”。 有一次，一位美国记者寻访居里夫人，他走到村子里一座渔家房舍门前，向赤足坐在门口石板上的一位妇女打听居里夫人的住处，当这位妇女抬起头时，记者大吃一惊：原来她就是居里夫人。 故事之二：淡泊名利 居里夫人天下闻名，但她既不求名也不求利。她一生获得各种奖金10次，各种奖章16枚，各种名誉头衔107个，却全不在意。有一天，她的一位朋友来她家做客，忽然看见她的小女儿正在玩英国皇家学会刚刚颁发给她的金质奖章，于是惊讶地说“居里夫人，得到一枚英国皇家学会的奖章，是极高的荣誉，你怎么能给孩子玩呢?”居里夫人笑了笑说：“我是想让孩子从小就知道，荣誉就像玩具，只能玩玩而已，绝不能看得太重，否则就将一事无成。” 故事之三：“教女有方” 居里夫人有两个女儿。“把握智力发展的年龄优势”是居里夫人开发孩子智力的重要“诀窍”。早在女儿不足周岁的时候，居里夫人就引导孩子进行幼儿智力体操训练，引导孩子广泛接触陌生人，去动物园观赏动物，让孩子学游泳，欣赏大自然的美景。孩子稍大一些，她就教她们做一种带艺术色彩的智力体操，教她们唱儿歌、讲童话。再大一些，就让孩子进行智力训练，教她们识字、弹琴、搞手工制作等等，还教她们骑车、骑马。 继居里夫人和她的丈夫获诺贝尔奖之后，由居里夫人培养成才的两对后辈也相继获得诺贝尔奖：长女伊伦娜，核物理学家，她与丈夫约里奥因发现人工放射物质而共同获得诺贝尔化学奖。次女艾芙，音乐家、传记作家，其丈夫曾以联合国儿童基金组织总干事的身份荣获1956年诺贝尔和平奖。
由于到北京积水潭医院就诊的骨与软组织肿瘤患者数量远远超过了我科的床位数，为了让更多的患者能够得到治疗，1996年，上级组织决定将徐万鹏教授调入北京大学人民医院帮助组建骨肿瘤科，2003年，徐万鹏教授调入北京世纪坛医院帮助建立骨肿瘤科。徐万鹏教授为我国骨与软组织肿瘤事业的发展做出了杰出的贡献。1996年蔡槱伯教授任第三任科主任，主要加强科室建设，强调骨肿瘤规范化治疗的研究，加强国际交流，邀请国际知名专家举办两届全国骨肿瘤诊治高级研讨会，连续5次参加国际骨肿瘤保肢协会的学术会议和亚太肌肉骨骼系统肿瘤的学术会议，在1997年，首次有中国骨肿瘤专家在国际骨肿瘤保肢协会的学术会议（ISOLS）上大会发言介绍积水潭医院治疗骨肉瘤的长期随访结果。骨肿瘤科所进行的原发肢体骨肉瘤综合治疗的研究（1998年）获市科技进步三等奖。2001年获得北京市科委100万元资助用于《骨肉瘤综合治疗的临床和基础的研究》。随着临床技能的提高和术前肿瘤供应血管介入栓塞的使用，使脊柱、骨盆、骶骨等部位的肿瘤的手术中平均失血量明显下降，诊治水平明显提高；脊柱外科固定材料的发展，脊柱肿瘤切除后的脊柱内固定技术也达到了前所未有的水平。在这段时期，骨转移瘤患者的骨科治疗也广泛、规范地开展起来，使过去许多被放弃治疗的患者提高了生活质量，延长了生命。蔡槱伯教授任中华医学会骨科分会骨肿瘤学组副组长。2005年牛晓辉教授任第四任科主任。科室技术力量进一步增强，主任医师3人，副主任医师5人，主治医师3人，住院医师6人，在读研究生9人。博士生导师1人，硕士导师1人，国际保肢协会（ISOLS）会员3人，牛晓辉主任任新一届中华医学会骨科分会骨肿瘤学组副组长，中国抗癌协会肉瘤专业学会副主委。在一家骨与软组织肿瘤诊断与治疗中心，同时具有如此多的骨与软组织肿瘤专家，这在全国是绝无仅有的，多位专家的联合会诊能够在最大限度上保证诊断的准确和治疗的确当。积水潭骨肿瘤于2005年总结报道肢体骨肉瘤189例综合治疗临床分析，这是我国第一次关于骨肉瘤的大宗病例报道，这篇论文对我科骨肉瘤的化疗、手术包括保肢和截肢的长时间随访结果进行了分析，结果与国际上几所著名的骨与软组织肿瘤中心报道的结果一致，这标志着我国骨肉瘤的诊断与治疗水平已达到国际先进水平。2006年，牛晓辉教授和田伟教授合作在全国最早开展了脊柱肿瘤的计算机导航治疗，这为脊柱原发肿瘤和脊柱转移瘤的治疗提供了更为先进的方法。2007年，牛晓辉教授参与编写《恶性肿瘤骨转移及骨相关疾病临床诊疗专家共识》，该专家共识是是在中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会（CSCO）和中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会（CRPC）领导下，经过专家组多轮会议讨论和研究，并参考了国内外大量参考文献，最终确立的共识的内容，该共识为我国恶性肿瘤骨转移的临床诊治提供了指南，规范了我国骨转移癌的诊断与治疗。（资料截止到2007年9月）
多发性骨髓瘤（MM）/浆细胞骨髓瘤——单克隆增生的恶性疾病，属于浆细胞肿瘤的一种特：骨髓微环境被克隆性增生的恶性浆细胞取代，骨质破坏和单克隆蛋白增多，并通过多种机制产生脏器功能障碍。 发病高峰：60～80岁（起病隐） 病理肉眼：骨髓腔内有灰白色的软胶状鱼肉样肿瘤组识充塞，骨小梁被破坏，癌组织穿破骨皮质后，可浸润骨膜及周围组织据显微镜下分类（4）： 1.间质性：瘤细胞呈少量散在分布（最常见，预后最好） 2.小片性：瘤细胞呈小片状分布 3.结节性：瘤细胞呈结节状分布 4.弥漫性：骨髓内大量瘤细胞充满髓腔（预后最差） MM典型症状：CRAB C：高钙血症R：肾功能不全 A：贫血 B：骨病骨髓瘤前期 ：无症状（数年），血清蛋白电泳中有单克隆免疫球蛋白增多或尿Bence Jones蛋白（凝溶蛋白）阳性后期 （一）恶性浆细胞大量浸润骨髓引起的表现 1.骨痛（主）： ①多发生于扁骨，最常发生在腰背部（脊椎）、胸廓（肋骨）及颅骨 ②表现：隐痛、钝痛-负重、咳嗽、喷嚏-脊椎/肋骨骨折-剧痛-胸廓变形、驼背及神经根压迫症状、截瘫 2.肿块——不常见 3.高钙血症：恶心、多尿、口渴、便秘、谵妄及意识模糊等 4.正常骨髓功能受抑制 （二）血液和组织中异常球蛋白（M蛋白）增高引起的表现 1.出凝血异常 2.血液高黏滞综合症 ①原因：血清免疫球蛋白水平过高 ②临表：乏力、头晕、头痛、恶心、耳鸣、出血、反应迟钝、视力障碍、记忆力减退、共济失调、精神错乱等，严重者可出现呼吸困难、充血性心力衰竭、偏瘫或昏迷意识丧失。 ③体征：视网膜静脉节段性扩张、视网膜出血 ④MM患者血液红细胞大量凝聚成缗钱状 3.肾功能损害：白尿、蛋白尿、管型尿 病因：①大量轻链蛋白通过肾脏排泄并在肾小球重吸收影响肾小球滤过；②轻链沉积——间质性肾炎；③高钙血症的渗透性利尿导致血容量不足，出现肾前性氮质血症；④尿钙增高，钙盐在肾实质中沉淀加重肾脏损害；⑤大量肿瘤细胞坏死引起高尿酸血症，导致尿酸性肾病；⑥泌尿系统的感染；⑦肾脏淀粉样变 4.淀粉样变性： ①心肌淀粉样变性——心肌损害，心力衰竭 ②肝脾肿大 ③消化道淀粉样变性——吸收功能障碍 ④舌——巨舌症 （三）正常的免疫球蛋白生成减少：机体抵抗力下降→感染 实验室检查1.血常规：正常细胞正常色素性贫血（主）、小细胞低色素性贫血；红细胞缗线样 2.骨髓：浆细胞增多及异形性，特征性改变： ①瘤细胞常较一般浆细胞为大 ②核浆发育不一致，胞核往往比较幼稚 ③染色质多较细致，有时可见核仁，多不向成熟浆细胞之染色质凝聚 ④往往可见多核 ⑤核周带常缺如或不明显 3.流式细胞学检查：浆细胞特征的CD79a、CD138和CD38的强表达 4.免疫球蛋白查：M蛋白／M成分（窄峰） 5.尿蛋白—— Bense Jones（本-周）蛋白 6.血液生化检查 ①肾功受损——血尿素氮和肌酐水平可增高 ②血钙增高，血磷正常 ③尿酸可增高 7.红细胞沉降率明显增高 需与此病鉴别诊断的常见疾病：1.反应性浆细胞增多：感染性疾病的恢复期、（自身免疫性疾病）类风湿关节炎、急性风湿热、播散性红斑狼疮、过敏反应及肝硬化等 2.其他单克隆丙种球蛋白病 3.其他肿瘤多发性骨髓瘤的其他类型：1.骨髓浆细胞瘤弥漫型／多发性 2.髓外浆细胞瘤 3.浆细胞型白血病 4.非分泌型骨髓瘤 5.骨硬化性骨髓瘤 治疗目的：延长寿命、缓解骨疼、提高生活质量 原则： ①无症状的MM或Durie-Salmon分期I期的患者——每3个月复查一次，直至出现症状 ②有症状者——立即治疗：化疗+辅助对症治疗（一）一般治疗 1.应尽量使患者能起床活动：因疼痛而影响患者活动时，可给舒止痛药——缓脱钙、保肾功 2.鼓励患者饮水，对脱水患者应补充液体，使每日尿量保持在1500ml以上——保肾功 3.其他： ①贫血——促红细胞生成素 ②反复感染/危及生命——静脉用丙种球蛋白 ③预防卡氏肺抱子菌肺炎、疱疹和真菌感染——大剂量地塞米松、接种流感和肺炎疫苗 ④抗凝治疗——沙利度胺、来那度胺（二）抗肿瘤治疗 1.策略：根据患者的年龄、一般状况、合并症等，分为适合移植患者和不适合移植患者两类 2.治疗：65岁以下，无严重并发症或合并疾病的初诊患者（适合治疗）→4～6个疗程不含烷化剂诱导缓解化疗→自体造血干细胞移植支持下的大剂量化疗→巩固和维持治疗 不适合治疗：巩固和维持治疗 1.化疗——个体化治疗（1）目的：杀伤肿瘤细胞，降低M蛋白，使症状缓解或控制，生存期延长 （2）初诊拟行ASCT的MM者的诱导缓解化疗推荐使用含新药的两药/三药方案（VTD、VAD、TD、VCD、PAD、VRD、TAD、RD） （3）常用：联合激素组成的MP方案——简单安全和有效的标准治疗方案 （4）其他：①MPT——患者生存获益；②M2——较复杂和更强的治疗方案2.免疫调节剂 机制：靶向骨髓微环境中的瘤细胞，特别是能触发凋亡蛋白酶-8介导的凋亡，减少肿瘤细胞与骨髓基质细胞的结合，抑制骨髓分泌细胞因子（组成性分泌及因与骨髓瘤细胞结合而分泌），抑制血管生成，活化自身NK细胞、T细胞或二者 （1）沙利度胺（反应停） ①机制：减少患MM动物新生血管系统的凋亡，抑制血管生成 ②毒性：镇静、便秘、感觉神经病变和深静脉血栓 ③用量：50mg/日，睡前服用，每周增加50mg直至期望剂量值（100mg～200mg） （2）来那度胺 ①特点：对肿瘤坏死因子的抑制作用强于沙利度胺，其不良反也有不同，无明显神经系统副作用，但骨髓抑制较强。 ②不良反应：血栓栓塞事件、骨髓抑制、皮疹与腹泻3.蛋白酶体抑制剂 机制：针对骨髓微环境和瘤细胞的抗癌药物，可抑制包括细胞周期调节蛋白和周期素依耐性蛋白激酶抑制酶在内的多种蛋白酶的降解 代表药物：硼替唑米／万珂：抑制核因子的激话，抑制基质细胞旁分泌IL-6，诱导凋亡，逆转骨髓瘤细胞对激素、烷化剂和恩环类药物的耐药，降低血VEGF浓度和抑制其相关的血管生成作用。4.大剂量化疗及骨髓或外周血干细胞移植 5.同种异基因骨髓移植 6.生物免疫治疗 （1）干扰素治疗：重组的α-干扰素有抑制肿瘤及增强免疫杀伤肿瘤细胞的作用 （2）单克隆抗体/树突状细胞治疗：针对分化末期B细胞的特异性抗体（人源化的单抗）、针对IL-6的抗体、特异性的抗独特型的抗体和靶向的树突状细胞的治疗 （三）并发症的治疗1.高钙血症（hypercalcemia） ①表现：恶心、呕吐、食欲缺乏、多尿、多饮、便秘、无力、昏迷 ②治疗：给予等渗盐水水化、利尿、激素及双膦酸盐等2.肾功能不全（renal dysfunction）——重预防 ①维持患者足够的液体摄入量，保证其多尿状态（3g/L） ②高尿酸血症——别嘌呤醇治疗 ③禁止静脉肾盂造影 ④并发急性肾功能衰竭——血液透析3.顽固性感染——抗生素（避免肾脏毒性的抗生素）4.骨骼病变（bone disease） ①表现：骨质疏松、溶骨性破坏、病理性骨折 ②鼓励患者活动，避免创伤 ③姑息放疗——不能控制的疼痛、即将发生的病理性骨折／脊髓压迫 ④手术——长骨病理性骨折、脊柱骨折压迫脊髓和脊柱不稳5.高黏滞综合征（hyper-viscosity syndrome） 治疗关键：有效地去除/降低患者血清中单克隆性免疫球蛋白，降低黏滞度，改善微循环 辅助治疗：血浆置换6.淀粉样变性——降低淀粉样前体层蛋白的产生
恶性肿瘤即癌症，是人体内的正常细胞在各种致癌因素的作用下发生癌变，使正常细胞变为恶生癌细胞，局部组织异常增生而形成的新生物。目前已成为威胁人类健康的最严重疾病之一。按照1980年全世界16种常见癌症和统计，每年就发生病例数635万，其中中国估计为100万，死于癌症者每年达80万人，即平均每天有2000人被癌症夺出生命。此外，恶性肿瘤造成大量劳动力损失，医疗费用高，如美国仅1990年癌症治疗花费即达1040亿美元，造成社会资料的大量消耗，还给患者和家庭带来不可估量的精神损失。因此，恶性肿瘤已成为全人类共同关心的重大问题。 预防的控制恶性肿瘤的危害，首先是研究恶性肿瘤在人群中分布规律，影响分布特征的主要因素，进而探讨病因，制订和评价恶性肿瘤的预防对策，以达到预防和控制恶性肿瘤的目的。 （1）恶性肿瘤的流行特点 恶性肿瘤的发病率和死亡率自20世纪20年代以来逐年上升。 1）从地区分布看 不同国家和地区之间存在着区别，同一恶性肿瘤在不同的地区分布也不相同。如肝癌在欧美常见，日本、马来西亚、印尼、新加坡和我国沿海地区、长江以南诸葛亮省高发。胃癌在日本、智利、芬兰、奥地利、冰岛和我国甘肃河西走廊、胶东半岛、江浙沿海发病率较高。食管癌在伊朗东北部、南非（斑同族）、肯尼亚等国多见，我国河南、山西、河北及北京为高发区，以太行山为中心，向四周逐斩减少。我国肠癌发病率也呈逐年上升趋势，长江以南高于华北地区。鼻咽癌在东南亚及我国华南等地（广东、广西、云南、江西、湖北）高发，且侨居海外的华侨中鼻咽癌发病率高于当地人。 2）从城乡分布看 我国恶生肿瘤的死因顺位城市以肺癌居首位，农村以胃癌居首位。城市人口中结肠、直肠及肛门癌死亡率明显高于农村，而农村的宫颈癌死亡率显著高于城市。 3）从人群分布特点看 不同年龄、性别、种族、职业、移民等人群中，肿瘤发病情况不同。任何年龄都可发生恶生肿瘤，但发病率多随年龄同步增长。儿童最多的是白血病、脑瘤及恶性淋巴瘤；青壮年常见的是肝癌和白血病；中老年期多以胃、食管、宫颈及肺癌为主。恶性肿瘤的性别分布，男比女多发，约为：1,女性比男性高的只有胆囊、甲状腺、乳腺及生殖道肿瘤；职业性膀胱癌主要发生在橡胶、电缆制造等行业，职业性肺癌以接触石棉、砷、铬、镍及放射性矿开采等行业为多。恶性肿瘤的种族差异十分明显，鼻咽癌多见于中国广东人；原子性肝癌多见于非洲斑同族人，印度人口中口腔癌发病多，哈萨克人食管癌较常见，宫颈癌在以色列犹太人中少见。 （2）恶生肿瘤的主要危险因素 引起恶性肿瘤的危险因素可分为行为及生活方式、环境理化因素、社会心理因素、药物因素、病毒因素等六类。 1）行为及生活方式 吸烟与多种癌症的发病有关，其中与肺癌的关系最为密切。吸卷烟可提高肺癌死亡率10倍以上，且吸烟年龄愈早，吸烟量愈大，发生肺癌的危险性也愈大。吸烟除导致肺癌外，还可引起口腔、咽、喉、食管、胰腺、膀胱等多种癌症。 饮酒与口腔癌、咽癌、喉癌、直肠癌有关。长期饮酒可导致肝硬化继而可能与肝癌有联系。饮酒又吸烟者可增加某些恶性肿瘤的危险性。 腌制食品、咸菜等是胃癌的危险因素；亚硝酸钠是一种防腐剂，它与胺在酸性（）环境下，形成亚硝胺，后者为致癌物质。黄曲霉菌污染米、麦、玉米、花生、大豆等产生黄曲霉毒素，有致癌作用；烟熏、炙烤食品如熏肠、炎腿等可含有致癌物质苯并芘。食品精糙、长期缺铁、营养不足时发生食管癌和胃癌的危险性增加。饮食中晒浓度低，血硒水平低易发生恶性肿瘤。 2）环境理化因素 世界卫生组织指出，人类恶性肿瘤的80%-90%与环境因素有关，其中最主要的是环境化学因素，目前已证实可使动物致癌的有100多种，对人类有致癌作用的达30多种。城市大气污染物苯并芘与肺癌有密切关系，约有10%的肺癌病例由大气污染（包括与吸烟的联合作用）所引起。 电离辐射可引起人类多种癌症，如急性和慢性粒细胞白血病、多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤、肺癌、甲状腺癌、乳腺癌、胃癌、肝癌等。 3）社会心理因素 独特的感情生活史可导致癌症的发生。家庭的不幸事件，工作学习过度紧张，不协调的人际关系，儿时的父母早亡、离异，成年后的再遭挫折、丧偶、事业失败，悲衰和持续紧张压力引致绝望等，都是导致癌症的重要社会心理因素。 个体的性格特征与恶性肿瘤也有一定关系：①多愁善感、精神抑郁；②易躁易怒、忍而性差，沉默寡言、对事物态度冷淡；③性格孤僻，脾气古怪；长期处于孤独、矛盾、失望、压抑状态，是促进恶生肿瘤生长的重要因素。有人将此种性格称之为"癌症性格"。 4）药物因素 目前已证实可诱发恶性肿瘤的药物有多种。如雌激素的长期使用可致阴道、子宫颈癌、砷剂可致皮肤癌，放射性核素、药物碘、磷过多地接触或接受可引起急性髓细胞性白血病，长期服用非那西汀会诱发肾盂病；氯霉素会导致再生障碍性贫血，亦是白血病的前期病变，环磷酰胺虽可治疗癌症，但亦可诱发白血病、乳腺癌、膀胱癌。 5）职业因素 与职业有关的危险因素有物理因素如电离辐射、紫外线，以及接接多种化学致癌物。常见的已被确认的职业致癌因素见第五篇职业病章。 6）病毒因素 目前认为与人类肿瘤可能有密切关系的是乙型肝炎病毒（原发性肝癌）、EB病毒（淋巴瘤、鼻咽癌）和单纯性疱疹病毒Ⅱ型（宫颈癌）。 （3）恶性肿瘤的预防 恶性肿瘤的预防措施主要是第一级和第二级预防。 1） 第一级预防 ①加强防癌健康教育：特别是对高危人群应提高他们的认识和自我保健能力，要求他们做到：加强身心修养，提高自身心理素质，正确对待人生、对待挫折，保持良好的健康心理状态，注意饮食营养的平衡，不偏食，不反复吃完全相同的饮食，也不长期服用同一种药物，不吸烟，避免过多饮酒，适量摄入富含维生素A、C、E和膳食纤维的食物，少吃过咸过热和烧焦的食物，不吃发霉的食物，避免过度日晒、避免过度劳累，保持个人的清洁卫生，注意身体锻炼等以增强体质，提高自身抗癌能力；②合理使用医药用品，切勿滥用药物及放射线，尤其是妊娠期妇女的诊断性照射，以防上白血病、骨肉瘤、皮肤癌等的发生；③消除职业致癌因素，尤其以加强对已经确认可以引起肿瘤的物质的检测、控制与消除，以预防职业性肿瘤的发生；④加强劳动保护、环境保护和食品卫生，减和或消除环境中的致癌因素。 2） 二级预防 ①无症状人群的监测：乳腺癌的监测：对30岁以上妇女应推行乳房自我检查（图86），40岁以上妇女应每年做1次临床检查，50岁以上妇女每年应进行临床及必要时的X线摄影筛查，乳腺癌的高危人群包括：30岁以上初孕岁以前月经初潮，50岁以后绝经、肥胖症、高脂膳食者，有卵巢病史及子宫内膜炎病史者，筛查时，应特别注意；②宫颈癌的监测：一切有性生活的妇女均有发生宫颈癌的危险，应从有性生活开始每2-3年进行1次宫颈脱落细胞涂片检查；③结肠、直肠癌的监测：40岁以上人群每年进行1次直肠指检，50岁以上人群，特别是家族肿瘤史、家庭息肉史、息肉溃疡史及结肠直肠癌史者，应每年进行1次大便隐血试验；每隔3-5年做1次真肠镜检查。 有症状人群的监测：由于人体所患的恶性肿瘤约75%以上发生在身体易于查出和易于发现的部位，重视常见恶生肿瘤的癌症信号（详见第五篇二十九节肿瘤）及时主动去医院检查，有利于恶性肿瘤的早期发现，早期诊断，早期治疗。